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2015年诺贝尔生理医学奖得主得奖简述

2015年诺贝尔生理医学奖得主得奖简述

10月5日诺贝尔奖委员会公布,今年诺贝尔生理医学奖颁发给爱尔兰籍的WilliamC. Campbell(1930~ )与日籍聪大村Satoshi Ōmura(1935~ )以及中国学者屠呦呦(1930~ )三人,聪大村与Campbell是因对蠕虫传染有新型疗法而获奖,两人平分一半诺贝尔奖金,屠呦呦教授则是对疟疾新疗法而独享另一半诺贝尔奖。诺贝尔生理医学奖委员会,也就是瑞典卡罗琳医学研究所组成的委员会,公布一篇名:「Avermectin and Artemisinin – Revolutionary Therapies against Parasitic Diseases」于诺贝尔奖官方网站,这篇PDF档文件本文有七页,加上参考论文来源等共有十一页,这篇2015年生理医学奖得主简述,署名共有三位:Jan Andersson,MD, PhD(卡罗琳医学研究所传染疾病教授)、Hans Forssberg, MD, PhD(卡罗琳医学研究所基础临床神经科学教授)与Juleen R. Zierath, PhD(卡罗琳医学研究所临床综合生理学教授),文件中图片由Marias Kartén制作,本文依其章节节录于后。

前言

首段是其前言,几乎如先前模式,开门见山说明本年得主,Campbell博士与聪大村因发现感染蠕虫等寄生虫病的新疗法而得奖,并共享一半奖金;屠呦呦教授则因发现疟疾原虫的新疗法,而独得这一领域奖金。前言谈到寄生虫疾病长久以来困扰人类,这些疾病影响世界上广大且最脆弱的人民,特别是沙哈拉以南的非洲、南亚以及中南美洲等地区。寄生虫病如河盲症(或称盘尾丝虫病)可导致不可逆的失明;引起象皮病与阴囊鞘膜积水的淋巴丝虫病;而疟疾是单细胞疟原虫,经由蚊子侵患红血球,引起发烧与严重脑组织炎症并死亡。

日本聪大村教授很卓越地从土壤中,分离出一株具生物活性物质的新菌株Streptomyces ayermitilis,服务于美国的Campbell确定了聪大村教授发现的生物活性物质,这种生物活性物质可以让农场动物抵抗蠕虫寄生虫疾病,他将这种生物活性物质称为Avermectin,现今Avermectin之衍生物Ivermectin,是灭除河盲症与淋巴丝虫病的好方法。

屠呦呦教授转向传统草药与古代中国医药书籍中,寻求一种可靠有效的治疗疟疾方法,他从青篙植物中提炼出青篙素(Artemisinin),发现它可以抑制疟原虫的生长与分离,如今这种以青篙素为基础的联合治疗,大大降低虐疾的发病率与死亡率,拯救全世界数百万人民生命。

微生物与寄生虫重要健康问题

  在这个段落中,谈到人类在大量微生物与寄生虫的肆虐之下,健康与生命饱受威胁。医学界也长期寻找新疗法,但大部分仅止于细菌感染而已,例如:1939年诺贝尔生理医学奖得主Gerhard Johannes Paul Domagk(1895 ~ 1964)发现黄胺药; 1945年得主Alexander Fleming(1881 ~ 1955)、Ernst Boris Chain(1906 ~ 1979)与Howard Walter Flory(1898 ~ 1968)等发现青霉素,或其有效成份及其作用机序等). 1952年因从土壤分离出Streptomyces菌株并提炼出链霉素而获奖的乌克兰籍科学家Selman Abraham Waksman(1888 ~ 1973 ),链霉素可治疗肺结核。在寄生虫病方面,则几乎毫无所获,长久以来没有一种安全有效的治疗方法,耐久性与药物抗药性屡见不鲜,世界各地的科学家们不断尝试开发新疗法,但其有效性与副作用,都令人望而却步,2015年生理医学奖的得主,其发现也因而扭转乾坤。

寄生虫疾病对世界广大群众健康的影响

在这个段落里,叙述着人类有三种主要的寄生虫病:原虫(protozoa)、蠕虫(helminthes)与节肢寄生虫(ectoparasites)等,许多寄生虫也会侵犯家畜和牲畜,造成世界经济体很大的社会负担,而且受害地区大部分是在热带亚热带等,饱受战乱与经济不好的第三世界里,数以万计的儿童与成人身受其害。本节并呈列三种寄生虫流行区域。

发现Avermectin-另一治疗蠕虫的方法

肠道线虫(Intestinal Nematodes)

愈十亿人口靡患一种或多种肠道寄生虫,由于公共卫生本来就不良,在加上宿主营养被侵犯,更使得该区域社会经济如雪上加霜更是恶化,甚至威胁其它小区地域健康与安危,是流行病学上不可忽略的领域。肠道线虫有蛔虫、钩虫、鞭虫与丝虫等,他们的长度从一毫米到数十毫米不等,其生活周期是多样化的,可以人传人,但大部分均须中间宿主,因为这些蠕虫不会在一个宿主体内循环繁殖,反反复覆的暴露于疫区是最常见,疫区流行病学的建立须广泛与实时。

河盲症(River blindness, Onchocerciasis)

盘尾丝虫或称非洲河盲症,它是由感染Onchocerca volulus丝虫所至。人类是最终宿主,雌性黑蝇是中间宿主,因这些黑蝇均依水营生,故此类疾病也均在河边产生,当幼虫侵入人体后,他会在结缔组织下形成结节,成虫可在宿主体内存活18年,当成虫迁移至视觉神经时,这些视觉系统的炎性反应或痊愈瘢痕,会导致宿主终生不可逆的失明,这是其名称来源。河盲症是世界第二大导致眼盲的传染病,愈三十万人感染此症而失明,流行于31个国家。

淋巴丝虫病(Lymphatic Filariasis)

淋巴丝虫病是因淋巴系统感染一种丝虫Filariodidea,因地域不同而有不同常见有Wuchereria bancrofti; Brugia malayi;与Brugia timori等,人类是最终宿主,蚊子是中间宿主,当成虫交配后产生的微小线虫,会侵犯到静脉,随着叮咬的蚊子,微小线虫再发育成具传染力的淋巴丝虫,然后再叮咬下一个受害者,形成另一个传染循环。临床上呈现象皮肿与阴囊鞘膜积液,世界上约有一亿二千万人后害。

发现据非比寻常的抗生素特性之微生物

聪大村服务于日本北里研究所,擅长于天然产物中分离菌种的微生物学家,尤其是难培养的Streptomyces菌株更有独到之处。1971年他到美国韦斯利大学Max Tishler研究所,担任客座研究员,Tishler之前曾经是Merck Shape and Dome Reseaserch Laboratories(MDRL)的研究所主任,所以也安排到MDRL访查的行程。1972年默克公司的首席微生物学家H.Boyd Woodruff回访日本北里研究所,Tishler与Woodruff都曾经共事于发现链霉素的 Selman Waksman,这一因缘际会所产生的火花,就是最后聪大村在日本伊藤某高尔夫球场的土壤里,分离出后来被命名Streptomyces avermectinius的菌株,以及后续发现的特殊抗寄生虫特性的Avermectin。

发现Avermectin有效抗寄生虫特性

Campbell是MDRL研究所里,一位寄生虫生物学专家,在取得日本北里研究所的同意之下,获得大村的新菌株,并从事于小老鼠感染Nematospiroides dubius的研究,Thomas W. Miller一同参加研究团队,他是以Avermectin B1方式混入食物喂食已受感染知小老鼠,但成果并不理想。1980年大村应用分子生物学、化学与微生物学来确认这株新菌株。

AvermectinIvermectin及其临床疗效

Ivermectin是Avermectin B1半合成化合物加二个氢(图一),Campbell和其团队努力证明新药物:(1)效力非常强,(2)在不同宿主均居极大药效,(3)显示持久性药效不管是肠道的成虫或静脉中的幼虫,(4)对抗Benzimidazole菌株也有效,(5)耐受性良好等,Ivermectin作用机序不是很清楚,但知涉及可抑制无脊椎动物肌肉与神经细胞的glutamategated chloride离子与GABA-activated chloride,这种抑制作用增加氯离子的细胞膜渗透,导致细胞超极化,寄生虫因而缓慢死亡。Ivermectin只需一年一次或二次投药,不会伤害到患者。2012年超过二亿人口收到Ivermectin,时间可长达一至十一年,这计划是世卫Regional Strategy to Eliminate Neglected Tropical Diseases的重点目标,世卫2013年计划在2020年消灭淋巴丝虫病,2025年根除河盲症。

疟疾-全球性的威胁

疟疾是很早就威胁人类的健康与生命,即使公元二千年前,不管是古代埃及、希腊或中国都有相关文献,甚至人类为了图存免于受害,在人种基因上做了相关修正,如地中海贫血与镰刀血球贫血等是最典型的例子,在适着尽存原则下,进化的选择宁可寻求贫血以避开疟疾病痛之苦,以及族群的永续生存。人类疟原虫共有五株,传染媒是疟蚊。当疟蚊叮咬人类时,会释出Sporozoite到宿主的肝脏,在肝脏中转变成merozoites再释放到宿主血液中,再被蚊子叮咬又一个循环。

根据世界卫生组织报告,单2013年世界上就有一亿九千多万病例,造成五十八万条生命死亡,大部分发生于非洲,主要死亡为五岁以下儿童,占78%死亡率。

发现抗疟疾青篙素

从上一世纪以来,人类一直在与疟疾对抗,一系列的诺贝尔奖得主可知这段疾病奋斗史,英国医师Ronald Ross(1899 ~ 1932)发现疟疾是由蚊子所传播,因而获得1902年诺贝尔生理医学奖;法国医生Charles Louis Alphonse Laveran (1845 ~ 1922),发现在疟疾患者红血球有疟原虫,获1907年诺贝尔奖;1948年得主是瑞士Paul Herman Müller (1899 ~ 1965),是因杀虫剂的发明而得奖,人类抗疟似乎有了署光,但随后蚊子的抗药性,加上DDT严重的自然环境伤害,以及不少Chloroquine抗药疟原虫的发现,致使1960年代疟疾致死率不断攀升,令人束手无策。

屠呦呦教授与他的研究团队,此时正着手疟疾治疗方法,因而转向中医传统医学处方单,在这千百年局方签中发现青篙具有疗效,提炼方法也着实让屠教授头动不已,在临床试验绩效不错下,2011年获拉斯克临床医学奖。

青篙素抗疟疾的临床疗效

屠教授及其研究团队,从植物萃取物执行临床疗效,发现可以减少患者发烧次数以及其血液中之疟原虫数量,此一成就鼓舞所有研究团员,也启发他们去分离分析有效成分,及其化学结构式。后来它被命名为青篙素,它成了治疗疟疾的新药物,它可以在早期受感染时,就消灭它。其作用机序尚不是很明朗,有证据显示它跟蛋白质Kelch 13有密切关系,蛋白质Kelch 13与疟原虫的成长有关。2014年发现有青篙素耐药性的事件,是在南亚区域不是非洲,世界卫生组织提出与其它抗疟药物配合治疗(Artemisinin-based combination therapy, ACT),在加上喷洒杀虫剂与蚊帐的使用,世卫发现ACT的执行已大大降低疟疾的死亡率了,数据显示从2000到2013,世界致死率降为47%非洲54%,儿童致死率也从26%降到14%,拯救数以百万计的生命与社会经济财产。

后言

AvermectinArtemisinin新疗法-人类福祉

最后面这一段是谈到Avermectin与青篙素的发现改变寄生虫学治疗方法。以青篙素为基础的治疗来说,根据世卫统据报告(2015)近年数据,全球总死亡人数下降了50%,特别是儿童占80%。蠕虫引起终身痛苦与残疾,也就是每年损失四、五百万的disability adjusted life years(DALYs),这是重要的传染与残疾疾病,承担的不只是流行区域,全球公共卫生安全与相关经济负担,是广大世界村居民来担当,他们会妨碍整体健康、服祉和经济民生。

继续努力降低这些传染疾病,世界卫生组织和非政府机构以及各地政府,倡导在2025年灭绝河盲症,2020年根除淋巴丝虫病,有些国家以免除疟疾得肆虐了。综关2015年诺贝尔生理医学奖得主,他们不只提供革命性的寄生虫学疾病疗法,还促进个人健康与社会繁荣,他们的发现有益于人类社会是无可限量。

参考数据

1.      www.nobelprizemedicine.org


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