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以身试菌 执着追寻

 1984年,澳大利亚学者罗宾·沃伦(Robin Warren)和巴里·马歇尔(Barry Marshall)在《柳叶刀》(The Lancet)杂志上发表论著,介绍了他们在胃、十二指肠区域发现的一种革兰氏染色阴性、微需氧、单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌——幽门弯曲菌(即五年后被重新命名的幽门螺杆菌),以及这种细菌与胃炎及消化性溃疡之间的关系,彻底改变了人们对胃和十二指肠病的认识。此后30年,在此基础上的一个又一个令人震撼的发现,使得该研究领域成果辉煌。正是由于沃伦和马歇尔的这个发现,原本慢性的、药物治疗效果很不理想的胃炎和溃疡病,变成了仅需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。这一研究成果,带动了药业的发展,世界知名大药厂相继投巨资开发相关药物,为彻底治疗胃炎和溃疡病奠定了基础。

2005年10月3日,瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会宣布,将2005年度诺贝尔医学奖授予澳大利亚科学家马歇尔教授和沃伦医生,以表彰“他们发现了幽门螺杆菌以及该细菌对胃炎和消化性溃疡病的致病机理”。对于马歇尔与沃伦来说,这份是一份迟到的“贺礼”,而这一迟到,恰恰向世人展示了什么是严谨的科学态度,也使这一成果更令人信服。马歇尔在获知得奖消息后惊喜地说:“显然,对于那些在医学领域内从事研究的人来说,最好的事情莫过于此了,这真是难以置信。”沃伦则表示:“非常兴奋,甚至有点兴奋过度。”他们的话语,令人快乐与欣慰,而在其背后,却是一个医学科究之路上坚定不移、执着追寻、以身试菌、永不放弃的感人故事,蕴满了为科学献身的勇气和医学人文精神的光芒。

1979年,42岁的澳大利亚珀斯皇家医院病理科医师沃伦为一份胃粘膜活检标本作常规HE染色后,在用普通光学显微镜进行观察时看到粘膜表面有一条奇怪的蓝线,转成高倍镜后观察,发现蓝线是由无数弯曲状的杆菌紧贴着胃粘膜上皮而形成的。沃伦觉得十分奇怪,因为当时普遍认为在胃的酸性环境里是不可能存在细菌的。于是,沃伦又对切片作了Warthin-Starry银染色后,再用放大1000倍的油镜作更为仔细的观察,结果细菌显示得更加清晰,形态呈曲形和S形,与弯曲菌相似。

在接下来进一步的观察中沃伦发现,许多慢性胃炎患者的病理标本中都能看到这种弯曲状杆菌,而有这种弯曲状杆菌存在的胃粘膜都有明显的损害。沃伦据此推论:存在于慢性胃炎患者胃中的这种弯曲状杆菌,与胃炎的发生一定有着密切的关系。就这样,沃伦以反复观察到的这个现象,逻辑地推理出关于胃炎发生的一个新假设。为了证明这种细菌与胃炎的关系,以及这种细菌的存在是导致胃原发性感染的病因,沃伦设想可以设计一个阴性对照试验组,并期待能从消化科医师那里得到帮助,由他们取一些胃镜下看似正常的标本作病理检查。沃伦的这种弯曲状杆菌可能导致胃炎的观点,有悖于当时的医学认识,因为主流医学认为健康的胃是无菌的,胃酸会将人吞入胃内的细菌迅速杀灭,所以沃伦的假设立即就遭到了权威人士的质疑和排斥,几乎无人相信他的观点,更没有人愿意与他合作。沃伦就此陷入了孤独的困境,但是经过这一番互动,在帕斯皇家医院,消化科的医生们都知道了沃伦的这种弯曲状杆菌导致胃炎的“奇思怪想”。

于是,得不到消化科医生支持的沃伦只能继续孤军作战,通过从病理档案中寻找“正常”的胃活检标本蜡块来寻找这种细菌。然而,大部分报告为正常的标本来自胃体,病理变化轻微,而相应胃窦则表现为活动性胃炎,并且能见到这种细菌。这使沃伦错误地认为这种细菌只感染胃窦。最终他找到了20例胃窦标本,在其中发现1例有这种细菌存在,沃伦在复查病理后发现该例为中度胃炎,而另外19例无菌标本均正常。与此同时,在临床送检的标本中,几乎在一半的胃粘膜中能发现这种细菌。沃伦发现,只要是有这种细菌的粘膜,就同时存在慢性胃炎,许多病例还有不同程度的萎缩,而正常的胃粘膜不会有这种细菌出现。

1981年,正当沃伦准备发表他的发现时,一位年轻人出现了,他就是30岁的马歇尔。马歇尔是珀斯皇家医院消化科的实习医师,正准备发表一篇科研论文。消化科主任沃特斯(Waters)建议他与沃伦合作,研究一下沃伦发现的这种弯曲状杆菌与胃炎之间的关系。马歇尔的介入,使沃伦可以大量地获得研究所需的临床标本,研究工作迅速推进,马歇尔也在合作中表现出对这种弯曲状杆菌的极大兴趣。接着,他们对100例接受胃镜检查的患者进行了正规化治疗,收集的资料包括临床症状、标准化胃窦活检病理检查和细菌培养,以分析这种细菌、胃炎与临床症状、胃镜表现的关系。

在细菌培养方面,他们依照弯曲菌的微需氧条件培养48小时,但遗憾的是连续34个胃标本均未培养成功。接种第35个标本时,正好是1982年4月的复活节,马歇尔没有在48小时后就去医院观察细菌生长情况,而是在度过复活节5天休假后再去医院上班,竟然发现了这种弯曲状杆菌的生长,经过进一步的实验终于弄清楚了这种细菌的最佳培养时间是3—5天,以前没有培养出来是因为时间不够长。最后,他们惊奇地发现,这种弯曲状杆菌存在于几乎全部患有慢性活动性胃炎和消化性溃疡病人的胃壁中。就是这样一个复活节的偶然事件,开启了人类胃肠道疾病研究的新篇章。

马歇尔和沃伦收集了大量证据,证明这种弯曲状杆菌可能会引发胃炎和溃疡病,并称其为幽门弯曲菌。然而,当时学术界普遍认为胃炎及溃疡病与遗传、胃酸过多、胆汁反流、压力过大、饮食习惯不健康等多种因素有关,其中尤以胃酸是发病的主要因素。但是马歇尔和沃伦的研究结果,却彻底否定了这个医学界的经典定论,他们坚持认为幽门弯曲菌才是胃炎及溃疡病的罪魁祸首。他们对经典定论的否决遭到了当时主流医学界的抵触,就连与他们朝夕相处的同事都说胃炎与溃疡病不可能由细菌引起,胃内的这种细菌应该是被污染的。主流医学界的抵触,同事的不相信,使得马歇尔和沃伦遭受了巨大的打击,但是他们对自己的研究仍然坚信不疑。他们咬紧牙关,顽强坚持,通过演讲、开会来传播他们的观点。面对马歇尔和沃伦的坚持与执着,同事们都无法理解,甚至认为他们两人都发疯了。

由于酸性相关学说在临床医生思维中根深蒂固,胃被广泛认为是无菌的,因此人们无法相信胃内会有引发胃炎及溃疡病的细菌存在,沃伦和马歇尔的这一发现也就没有被当时的学术界所认可。在很长一段时间内,他们无法发表自己的论文。当他们将文章摘要投至1982年澳大利亚消化病学年会时,被直接拒稿了。转投1983 年9月在比利时召开的微生物学学术会议,又被多数微生物学家嘲笑。这使马歇尔和沃伦受到了一次又一次的打击 。

马歇尔说:“那是一段非常令人沮丧的时间,我简直觉得我已经无法将自己的研究进行下去了。每当我想将研究信息传达给别人的时候,我都会得到来自于同事们的消极回应,但是我对自己说现在我不能放弃,因为这很重要。在我工作的医院里有很多人死于胃溃疡,医生本可以给他们服用一些盘尼西林之类的抗生素就可以治愈的,这很简单,但是很多医生都忽略了幽门弯曲菌的存在,有时候人们还会因此死于胃切除手术,其实如果患者服用一些抗生素,情况就会好很多。”马歇尔为自己的研究成果不能很好地造福于患者而深感痛苦。

面对质疑,马歇尔与沃伦选择了坚持。为了证明自己的科学发现并非异端学说,幽门弯曲菌完全可以在胃的酸性环境中存活,幽门弯曲菌的存在才是胃炎和胃溃疡的真正致病机理,马歇尔与沃伦开始求证科赫法则的第三条,即幽门弯曲菌可以在动物身上复制出胃炎和消化性溃疡来。他们想用猴子来做试验,但成本实在太高了。他们改用小老鼠和兔子做试验,但无法使它们感染。他们用猪做试验,养了几只小猪崽,每个星期都喂它们带有幽门弯曲菌的食物,然后到了下个星期就用胃镜观察它们的胃,但是发现它们对此是免疫的。他们做了六个月的试验,结果猪长得很大,它们把细菌当成了美食,而胃部根本没有受到任何影响。此刻,马歇尔和沃伦意识到,他们必须要证明幽门弯曲菌可以使正常人感染,并且能引起胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡,所以必须要有一个人体试验对象,一个人体试验的志愿者将是推动这个试验进行下去的必要因素。

经过认真考虑后,马歇尔决定在自己身上做幽门弯曲菌感染试验。他说:“我是惟一了解幽门弯曲菌的人,所以如果我让别人去做志愿者是不公平的。沃伦过去曾经感染过幽门弯曲菌,所以他不是合适的人选。于是,只有我做这个志愿者了。”

为了不让家人担心,年轻的马歇尔瞒着妻子,喝下了自己分离培养出来的幽门弯曲菌培养液,其中含有数以亿计的幽门弯曲菌。事后他这样回忆当时的情形:“我喝得很快,就像喝一杯龙舌兰酒一样一饮而尽。”在喝下培养液后的第3天,他就开始出现恶心、呕吐、胃部疼痛、睡不着觉等症状,真切地体验了急性胃病患者的痛苦心情。这时,精心照顾他的妻子知道了真相,在一番责怪之后,选择了对他的理解和支持。一周后,胃镜检查证明他得了胃炎,病理检查发现胃粘膜表面细菌定植。第14天起,马歇尔口服替硝唑,很快就治好了自己的胃炎。马歇尔以“用幽门弯曲菌满足科赫法则的尝试”的自身人体试验,证实了胃炎与幽门弯曲菌之间的关系。(之后,包括马歇尔在内的科学家们又通过治疗试验,证实了幽门弯曲菌与胃溃疡和十二指肠溃疡之间明确的因果关系)多年以后,马歇尔在回忆中说他特别感谢当年妻子给他的支持和帮助,让他在最困难的时候有了坚持下去的信心和力量。

1983年,沃伦在《柳叶刀》杂志上发表了短篇报道,文后附上他们共同的研究结果。随后,马歇尔在布鲁塞尔弯曲菌大会上报告了他们的发现,引起了英国弯曲菌研究权威马丁·斯科洛(Martin Skirro)的重视,此刻,幸运终于开始光顾这两个执着的人了。因为会后沃伦将研究结果以论著形式向《柳叶刀》杂志投稿,但数月未见回音,原因是编辑部未获得哪怕是一位审稿人的同意,这意味着论文不可能发表。最后,他们与斯科洛教授联系,后者进行了重复研究,并将结果呈送《柳叶刀》杂志。1984年4月,沃伦和马歇尔的研究成果终于以论著形式刊登于《柳叶刀》杂志,标志着这一革命性的研究成果终于获得了主流学术界的承认。此后,相关研究在全世界掀起了热潮,各国研究人员相继报道培养该菌成功。

1989年,古德温(Goodwin)等研究发现,该菌基因序列及生化特性有别于既往弯曲菌属,故将其划分为一个新的菌属,并命名为幽门螺杆菌(H pylori,简称Hp),该名称沿用至今。由于幽门螺杆菌的发现,胃炎及溃疡病治疗学上的一场革命就此爆发。

当今科学研究,多以分子生物和诸多前沿技术唱主角,相对于出现频率颇高、进展诸多的基因、干细胞等尖端研究成果,幽门螺杆菌作为诺贝尔奖的获奖成果就显得有点平淡了,但其重要性却令人信服。我们细观一下沃伦和马歇尔发现幽门螺杆菌所用的技术,其实根本就没有什么高难度,也未深入到什么基因组学和蛋白组学层面。他们所用的技术无一不是传统的:纤维内窥镜检查、活体组织检查、组织HE染色和银染色、显微镜观察、细菌纯培养分离、微生物学鉴定、动物试验、志愿者试验、临床流行病学调查、手工操作的科技情报收集。但就是他们执着、顽强、顶住压力、坚持真理的勇气,他们视患者病痛为己痛的大医情怀和以身试菌的自我牺牲精神,使他们最终获得了成功,改变了人类对胃炎及溃疡病的治疗理念和治疗方法,造福了全世界数以亿计的患者。在他们身上,集中体现了医者的悲悯之心与人文信仰。他们的成功,是科学献身精神和医学人文精神的胜利。

(写完本文,却无相应的邮票作配图,倍感遗憾,不知外邮中是否有马歇尔与沃伦等相关的诺贝尔奖获得者邮票发行过?医邮会友如有相应的邮票信息,请及时提供,使得本文能够成为一篇邮文,谢谢!)


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