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DNA双螺旋结构发现60年

  

1953年4月25日,年仅25岁的沃森与同在剑桥大学的合作伙伴弗朗西斯•克里克一起,在英国《自然》杂志上发表了一篇仅两页的论文,提出了DNA的结构和自我复制机制。这篇论文被普遍视作分子生物学时代的开端。

  英国科学家罗莎琳德•富兰克林和莫里斯•威尔金斯通过X射线衍射获得的DNA晶体结构照片对这一发现起到了重要作用。沃森、克里克和威尔金斯共同获得1962年的诺贝尔生理学或医学奖。

(邮票图:瑞典发行1962诺贝尔医学奖邮票;澳大利亚极限片: DNA结构发现50年)

2003年是这个伟大发现的50周年,包括中国在内的世界各地科学家以不同方式开展纪念活动,回顾50年来科学界对生命奥秘探索的成就,展望今后50年可能的发展。作为出版原始论文的学术刊物,英国《自然》杂志颇为自豪地出版了特辑,全方位地扫描DNA这一科学发现的无穷魅力。随后,在世界科学中心美国,各种权威科学期刊、主流媒体,纷纷出版专题性文章进行报道。许多研究机构,纷纷举办科普讲座,全面介绍有关知识。

    可以说,全世界纪念DNA结构发现五十年的活动,已经超出了学术的范畴,形成了一种文化现象、一类哲学思考。

而当时在中国大陆,正是非典流行的高峰期,全社会都在忙于去对抗非典,全世界纪念DNA结构发现五十年的活动在中国大陆就没有多少人知晓与关注。由于非典,在中国错过了一次非常好的全民科普机会,错过了一次广泛地提高民众对生命科学认知水平的机会。

一转眼又过了10年,2013年是DNA双螺旋结构发现60年,笔者尝试以邮票来回顾这一伟大发现的历程与60年来DNA双螺旋模型如何造就了分子生物学,造就了基因工程,而基因工程已开始改造我们的生活、医药健康、能源、环境等,DNA这三个英文缩写如何影响了整个人类社会的发展历史。

为什么种瓜得瓜,种豆得豆?这是千百年来人们都想去探求的问题。孟德尔(Gregor Johann Mendel) (1822-1884)是“现代遗传学之父”,是遗传学的奠基人。1865年发现遗传定律。孟德尔探求遗传定律就是以豌豆杂交试验取得的。经过整整8年(1856-1864)的不懈努力,终于在1865年发表了《植物杂交试验》的论文,提出了遗传单位是遗传因子(现代遗传学称为基因)的论点,并揭示出遗传学的两个基本规律——分离规律和自由组合规律。他的这些发现当时并未受到学术界的重视。直到1900年,孟德尔定律才由3位植物学家荷兰的德弗里斯、德国的科伦斯和奥地利的切尔马克通过各自的工作分别予以证实,成为近代遗传学的基础。从此孟德尔也被公认为科学遗传学的奠基人。(邮票图:德国极限片:孟德尔逝世100年)

 

摩尔根(T.H.Morgan,1866~1945)是第一位以遗传学成就而荣获诺贝尔生理学或医学奖的科学家,是细胞遗传学的创始人。在孟德尔遗传学向分子遗传学发展的过程中,摩尔根起着承上启下、继往开来的作用。1926年,摩尔根总结自己20余年来研究果蝇遗传学的成果,出版了集染色体遗传学之大成的名著《基因论》(《The Theory of the Gene》),摩尔根发现,代表生物遗传秘密的基因的确存在于生殖细胞的染色体上。而且,他还发现,基因在每条染色体内是直线排列的,系统地阐述了遗传学在细胞水平上的基因理论,丰富和发展了孟德尔遗传学说,使遗传学获得了前所未有的大发展。1933年,鉴于对遗传的染色体理论的贡献,摩尔根被授予诺贝尔生理学奖或医学奖,成为遗传学研究领域中第一个诺贝尔奖获得者。 (邮票图:瑞典发行1933年诺贝尔生理学奖或医学奖邮票;韩国发行染色体与DNA邮票)

  

Oswald Avery, Colin MacLeod和Maclyn McCarty于1944年做出了重要的工作,以及其后Al Hershey和Martha Chase于1952年的实验验证。他们证明噬菌体进入细菌的大部分物质是核酸而不是蛋白质。这个实验让DNA看上去更像遗传物质。

1952年,奥地利裔美国生物化学家查伽夫利用了比列文时代更精确的纸层析法分离4种碱基,用紫外线吸收光谱做定量分析,测定了DNA中4种碱基的含量,发现其中腺膘呤与胸腺嘧啶的数量相等,鸟膘呤与胞嘧啶的数量相等,从而否定了"四核苷酸假说",这就是著名的查伽夫当量定律,即分子数A=T、G=C。这使沃森、克里克立即想到4种碱基之间存在着两两对应的关系,形成了腺膘呤与胸腺嘧啶配对、鸟膘呤与胞嘧啶配对的概念。(邮票图:英国发行1952诺贝尔化学奖邮票;澳门发行DNA结构邮票)

 

1953年2月,沃森和克里克从富兰克林的X射线衍射图像分析,虽然还不能肯定DNA是双链还是三链,却已明白在DNA的螺旋结构中糖磷酯骨架在外侧,碱基在分子内部。这是非常重要的发现,鲍林的错误之一就是认为糖磷酯键在分子中央。鲍林当时也在构建DNA分子结构模型。也许是由于实验的问题,也许是由于指导思想的问题,鲍林一直认为DNA是三螺旋结构。这让他进入了一个误区,从此再也没有走出这个死胡同。在不得要领的情况下,沃森与克里克认为DNA的螺旋结构应该是三螺旋,并由此展开了“搭积木”游戏式的研究。这种研究方式也许从鲍林那里获得启示,因为鲍林发现血红蛋白的α螺旋链就是靠“搭积木”摆弄出来的。(邮票图:美国发行两次诺贝尔奖得主鲍林邮票)

 

沃森很快发现,在酮式结构情况下,A-T碱基对与G-C碱基对长度相等,又恰恰与DNA分子的直径相当,这使沃森和克里克确信DNA是双链而不是三链。 果然,在把核酸和糖放在外侧,把碱基置于中间后,1953年2月28日沃森和克里克重新摆弄出了正确的DNA双螺旋结构。这距他看到弗兰克林那张清晰的照片只有两周的时间。3月29日是三月份最后一个周末,两人终于完成了文稿。但因秘书休假,沃森请正在英国度假的姐姐帮忙打字,姐弟俩整整忙了一个下午。沃森对姐姐说:“我们的工作,称得上是达尔文进化论发表以来,生物学中最为轰动的事件。”(邮票图:科摩罗发行沃森和克里克发现DNA结构邮票)

4月1日,他们把文章送给实验室主任布拉格(W. L. Bragg)。布拉格非常高兴,原因至少有两条:第一,这件了不起的事是在卡文迪什实验室完成的,而不是在鲍林的实验室;第二,他和他父亲所建立的晶体X射线衍射分析方法,在探索生命本质的研究中发挥了十分重要的作用。布拉格对文章作了少许文字修饰,附了一封推荐信,在4月2日就发往《自然》周刊。1953年4月25日《自然》杂志发表了沃森与克里克的DNA双螺旋结构假说的短文,并配有威尔金斯和弗兰克林的两篇文章,以支持沃森和克里克的假说。DNA双螺旋结构的发现标志着科学家们终于摸到了山的“金脉”,一门新兴的学科——分子遗传学在此基础上产生。分子遗传学是目前最重要和发展最快的学科之一。克里克等人提出DNA双螺旋结构,被普遍看作分子生物学时代的开端。(邮票图:瑞典发行1915年诺贝尔物理奖得主布拉格父子邮票)

 

 DNA双螺旋结构建立后,研究兴趣首先集中在遗传密码上。1953年夏,在美国冷泉港学术讨论会上围绕着DNA的4种碱基如何排列才能同组成蛋白质的20种氨基酸之间建立对应关系展开了热烈的讨论。美籍俄国血统的宇宙物理学家G.伽莫夫1955年通过排列组合计算,提出三联密码和共有64种不同密码的设想。(邮票图:西班牙发行DNA结构与三联密码和64种不同密码表邮票)

 

1957年F.H.C.克里克最初提出的中心法则是: DNA→RNA→蛋白质。它说明遗传信息在不同的大分子之间的转移都是单向的,不可逆的,只能从DNA到RNA(转录),从RNA到蛋白质(翻译)。这两种形式的信息转移在所有生物的细胞中都得到了证实。1961年,F.H.C.克里克和英国分子生物学家S.布伦纳以噬菌体为材料研究密码的比例和翻译机制,表明密码以三联体核苷酸的形式表达着20种不同的氨基酸;而且由一个固定点开始,朝着一个方向“读”下去。实验证明了G.伽莫夫的大部分设想。第一个用实验给遗传密码以确切解答的是德国出生的美国生物化学家M.W.尼伦伯格和德国人H.马太,他们证明苯丙氨酸的密码是RNA上的UUU(尿嘧啶)。此后,经过美国西班牙血统的生物化学家S.奥乔亚和美籍印度血统生化学家H.G.科拉纳等从各方面通力合作,测定出20种氨基酸的密码,1969年完成了全部64种密码的破译。至此,基因控制蛋白质合成之谜得到了初步解答。遗传密码的破译,被认为是分子遗传学发展史上最辉煌的成果之一。(邮票图:埃及发行S.布伦纳邮票;帕劳发行M.W.尼伦伯格邮票圣.文森发行H.G.科拉纳邮票;美国发行S.奥乔亚;英国发行人类基因组-破解基因密码邮票)

 

如何调节控制基因的表达,是另一个需要探索的重大问题。1958年,F.H.C.克里克提出假说,认为DNA把密码转录给RNA,RNA通过中间的“应接器”,使氨基酸合成为蛋白质,整个过程是不可逆的。这就是著名的中心法则。不久,F.H.C.克里克所提出的“应接器”被发现,它是一种较小的易溶解的转移核糖核酸(tRNA)。每一个氨基酸都由一个专一的tRNA 所携带,肽链上连接。这个tRNA含有同该氨基酸密码互补的反密码子。

基因在染色体上作线性排列,基因与基因之间的距离非常稳定。常规的交换和重组只发生在等位基因之间,并不扰乱这种距离。巴巴拉•麦克林托克(Barbara McClintock,1902-1992)发现单个的基因竟然会跳起舞来:从染色体的一个位置跳到另一个位置,甚至从一条染色体跳到另一条染色体上。麦克林托克称这种能跳动的基因为“转座因子”(目前通称“转座子”,transposon)。麦克林托克理论的影响是非常深远的,她发现能跳动的控制因子,可以调控玉米籽粒颜色基因的活动,这是生物学史上首次提出的基因调控模型,对后来莫诺和雅可布等提出操纵子学说提供了启发。(邮票图:瑞典发行麦克林托克邮票)

 

1961年法国生物学家J.莫诺(1910~1976)提出转录 DNA上密码的是信使核糖核酸(mRNA)。60年代中期科学家还发现细胞内大量存在的核糖体是蛋白质生物合成的场所。1961年法国细胞遗传学家F.雅各布与J.莫诺共同合作,提出了乳糖操纵子理论,以后被证实为在原核细胞中基因控制的普遍方式。(邮票图:法国发行J.莫诺邮票)

 

美国分子生物学家H.M.特明和D.巴尔的摩长期从事肿瘤病毒研究的基础上,于1970年分别独立地发现鸡肉瘤病毒(Rousfowl sarcoma)和白血病病毒(Rauschernouse leukemia)都是 RNA病毒。在此基础上他们发现了依赖于RNA的DNA聚合酶(RNA-dependent DNA pulyme-rose),即反转录酶。反转录酶能使RNA链上的遗传密码反转录给DNA。这样,肿瘤病毒就喧宾夺主,改变了宿主细胞DNA的密码,使肿瘤细胞得以增殖。这一发现不仅对某些肿瘤的病因作了分子生物学的阐明,而且动摇了中心法则的不可逆性,成为中心法则的重要补充。(邮票图:罗马尼亚发行艾滋病病毒结构与红丝带邮票,HIV为反转录病毒)

 

限制性核酸酶,这是一类能从DNA分子中间水解磷酸二酯键,从而切断双链DNA的核酸水解酶。它们不同于一般的脱氧核糖核酸酶(DNase),它们的切点大多很严格,要求专一的核苷酸顺序——识别顺序。长期以来,难以深入研究的DNA大分子,借此可以切割成特定的小片段来分析。限制性核酸酶的发现,为基因结构、DNA碱基顺序分析和基因工程的研究开辟了途径。为此,阿尔伯(Wemer Arber)瑞士生物学家,内森斯(Danien Nathans 1928~1999)美国微生物学家,史密斯(Hamilton O.Smith)美国微生物学家,由于限制性核酸内切酶的发现及其在分子遗传学中的应用,为遗传工程的产生拉开了序幕而获得1978年诺贝尔生理学或医学奖。

 

重组DNA技术是1973年由斯坦利•诺曼•科恩和赫伯特•玻意尔设计的。1974年他们发表了他们的设计。在这篇论文中他们描述了分离和放大基因或者DNA片断,然后精确地把它们插入其它细胞中,由此制造出转基因细菌。

1977年在博耶实验室里完成了利用重组 DNA技术生产出人丘脑分泌的生长激素释放抑制因子(somatostatin)。1978年在美国哈佛大学又成功地用此法生产了胰岛素,不久就在旧金山附近一个工厂投产。P.伯格也在这一年成功地把兔子的血红蛋白基因移植到猴体内。1980年初,在瑞士和美国都报道了利用重组 DNA技术使细菌生产干扰素。有些科学家认为,重组DNA技术的建立使分子生物学开始了一个新时代。重组 DNA技术或称“基因工程”成为当代新产业革命的一个重要组成部分(邮票图:瑞典发行1978年诺贝尔医学奖邮票;帕劳发行内森斯、阿尔伯与史密斯邮票;台湾发行生物科技邮票;英国发行基因组-基因工程邮票)。
  
    美国微生物学家毕晓普,因与H.E 瓦尔默斯一起阐明癌症起源的机理而共获1989年诺贝尔生理学或医学奖。70年代中期毕晓普与瓦尔默斯等合作,用已知可致鸡肿瘤的劳斯病毒做动物实验,发现正常细胞中控制生长及分裂的基因可在外源病毒作用下转变成癌基因,病毒再侵入健康细胞则可将该基因插入健康细胞的基因中,并致异常生长。後又证明,正常细胞中的上述基因也可经化学致癌物的作用变成癌基因。从而否定以前的看法:癌基因必然源自病毒(帕劳发行1989年诺贝尔生理学或医学奖得主毕晓普与瓦尔默斯邮票)。
 

1986年,诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco发表短文《肿瘤研究的转折点:人类基因组测序》。文中指出:如果我们想更多地了解肿瘤,我们从现在起必须关注细胞的基因组。…… 从哪个物种着手努力?如果我们想理解人类肿瘤,那就应从人类开始。……人类肿瘤研究将因对DNA的详细知识而得到巨大推动。”

什么是基因组(Genome)?基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。人类基因组有两层意义:遗传信息和遗传物质。要揭开生命的奥秘,就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。
 

人类基因组计划(human genome project, HGP)是由美国科学家于1985年率先提出,于1990年正式启动的。美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想,在2005年,要把人体内约10万个基因的密码全部解开,同时绘制出人类基因的谱图。换句话说,就是要揭开组成人体4万个基因的30亿个碱基对的秘密。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。

1998年5月11日,世界上最大的测序仪生产商美国PE Biosystems公司,以其刚研制成功的300台最新毛细管自动测序仪(ABI 3700)和3亿美元资金,成立了Celera Genomics公司,宣称要在3年内,以所谓的“人类全基因组鸟枪测序策略”完成人类基因组测序,并声称要专利200~400个重要基因,并将所有序列信息保密3个月。Celera公司已有雇员300多人,购买了号称“全球第三”的超大型计算机,号称拥有了超过全球所有序列组装解读力量总和的实力。2000年6月26日人类基因组工作草图完成。就在六国共同宣布工作框架图构建完成的同一天,Celera公司宣称已组装出了完整的人类遗传密码。Celera公司此举,是对公益性的HGP的竞争与挑战。(邮票图:日本发行世界医师协会东京大会邮票;澳大利亚染色体与DNA邮票;英国发行人类基因组-工作草图完成邮票;西班牙发行基因科技邮票)

 

2001年2月12日,美国Celera公司与人类基因组计划分别在《科学》和《自然》杂志上公布了人类基因组精细图谱及其初步分析结果。其中,政府资助的人类基因组计划采取基因图策略,而Celera公司采取了“鸟枪策略”。至此,两个不同的组织使用不同的方法都实现了他们共同的目标:完成对整个人类基因组的测序的工作;并且,两者的结果惊人的相似。整个人类基因组测序工作的基本完成,为人类生命科学开辟了一个新纪元,它对生命本质、人类进化、生物遗传、个体差异、发病机制、疾病防治、新药开发、健康长寿等领域,以及对整个生物学都具有深远的影响和重大意义,标志着人类生命科学一个新时代的来临。

基因组测序技术的发展,也为非典病原体的快速确认提供了帮助。2003年4月12日香港大学医学院微生物学系的研究小组确认了冠状病毒是引致SARS的元凶,同时又开发了“逆转录一多聚酶反应”测试。香港大学动物学系十个人,他们不但为香港战胜SARS作出难得的贡献,且更集中十人之力,与仪器完备人手充足的美国CDC(疾病预防和控制中心)及加拿大多伦多研究中心同场竞争,最先拿出了完整无缺的基因图谱。论发表时间,虽然比美加同行慢,但细论研究成果的质量,他们却是事实上的胜者。(邮票图:中国发行抗非典邮票)

 

美国科学家安德鲁•法尔和克雷格•梅洛因为发现RNA干扰机制而获得2006年诺贝尔生理学或医学奖。法尔和梅洛于1998年正式发表论文,公布了有关RNA干扰机制的发现。以他们的发现为基础,RNA干扰技术近年来迅速兴起,其前景被普遍看好。RNA能够充当“信使”,传递DNA(脱氧核糖核酸)上的遗传信息,将其用于蛋白质的生产合成。研究显示,向生物体内注入微小RNA片段,会干扰生物体本身的RNA“信使”功能,导致相应蛋白质无法合成,从而“关闭”特定基因。RNA干扰不仅在生物的抗病毒反应、抑制转座子活性以及其他许多重要生理活动的调节方面发挥至关重要的作用,而且在基因功能研究和疾病治疗方面也具有广阔的应用前景。科学家认为,采用RNA干扰技术直接从源头上让致病基因“沉默”,也许可以更有效地治疗某些疾病。1998年,法尔与好友梅洛等人在《自然》杂志上共同发表了有关发现RNA干扰机制的论文,被同行称为“近一段时间来分子生物学最激动人心的发现之一”。(邮票图:圣.多美与普林西比发行法尔与RNA干扰邮票)

 

李森科(1898-1976)是前苏联的生物学家,上世纪30年代他与当时著名的前苏联遗传学家瓦维洛夫(Н.И.Вавилов1887-1943)就遗传学的基本问题,例如遗传的物质基础、习得的性状能否遗传等进行争论。瓦维洛夫所支持的摩尔根学派被贴上“唯心主义”的标签,他本人被撤销职务,并在“消灭反革命分子”运动中被逮捕和判刑,最后死于1943年。1948年8月,前苏联列宁农业科学院举行大会贯彻苏共中央批判资产阶级意识形态的计划。由于得到苏共中央委员会和斯大林本人的支持,李森科学派在会上和会后大获全胜。摩尔根学派被贴上“资产阶级的”、“唯心主义的”、“形而上学的”、“伪科学的”等标签,要采取一切措施“消灭”它。禁止大学开设摩尔根学派的遗传学课程,关闭它的实验室,摩尔根学派的遗传学家被撤销行政职务,杂志编辑被撤职。李森科学派支持的米丘林生物学则被贴上“科学的”、“现实主义的”、“无产阶级的”、“辩证唯物主义的”等标签。

李森科主义没有实现苏联人“面包会有的”的理想,反而使他们的分子生物学和遗传工程学遭到了不可救药的落伍,苏联失去了两代现代生物学家。(邮票图:苏联发行瓦维洛夫、米丘林邮票)

 

在中国,尽管中国生物学界的主流派反对李森科和苏联式将遗传学定於一尊的作风,但中共官方却把苏联那一套拿来如法炮制。在1952年所发动对知识分子的改造运动中,中国的生物学家——特别是摩尔根学派的遗传学家们,均受到了批判,而无一幸免。在那个时候的中国,就像在苏联一样,各种报章、杂志、期刊都充斥著代表李森科见地的文章。而摩尔根学派的观点则成了政治的祭品。

“文革”结束时,中国已经落后了很多,受前苏联李森科遗传学说(坚持生物进化中获得性遗传,否定基因存在)的影响,中国生物学更是重灾区。国际著名遗传学家,中国现代遗传学奠基人之一谈家祯就对建国后三十年的中国遗传学持基本否定的立场,说:“由于受李森科的影响,三十年来我国在遗传学研究方面基本上没有什么大的成就,很多时间被白白耽误了,没有做工作。”

1978年3月到上世纪末的20年,这期间,召开了全国科技大会和十一届三中全会,各行各业开始了拨乱反正,科技界也迎来了“科学的春天”,国家由此走上了改革开放的轨道,科技事业迅速得到恢复,并在改革开放中取得空前的新发展。这个时期派出去的生物科学留学人员回国后,在很短的时间内就建立与发展了中国的分子生物科学技术。在医学上,中国乙型肝炎疫苗的研制先后经历了血源性疫苗和基因工程疫苗阶段。目前基因工程乙肝疫苗技术已相当成熟,中国自行研制的疫苗经多年观察证明安全有效,亦已批准生产。乙肝疫苗的发展与应用,对乙型肝炎的预防和控制起重要作用。1998年,通化东宝研制出第一支基因重组人胰岛素制剂,使中国成为了第三个能够生产销售人胰岛素原料和制剂的国家。在农业上,2004年前,美国孟山都的转基因抗虫棉占据了中国市场90%以上。但由于中国农科院生物技术研究所等机构的果断与努力,今天中国自己的转基因抗虫棉已覆盖国内95%以上的市场份额。这些都是中国的生物学家在追赶世界生物科技所取得的显著成果。(邮票图:中国发行胰岛素结构邮票)

 

随着生命科学逐渐成为世界科学前沿最活跃的部分,作为与人类健康和自身发展密切相关的领域,在世界范围内,逐渐形成了这样一个认识:生物技术所主导的BT产业,与计算机技术所主导的IT产业一起,将成为21世纪主导社会发展的支柱产业。而最近在中国,却掀起了一股妖魔化“转基因”之风。以转基因技术“民族毁灭谬论”危言耸听,以转基因食品“断子绝孙谬论”制造恐慌。并对转基因专家妖魔化,以“利益共同体谬论”否定科学决策和国家战略,以“专家私利谬论”诋毁为我国农业科技发展做出突出贡献的科学家、育种家和企业家,将科学问题政治化。(邮票图:以色列发行生物技术邮票)

 

北京大学生命科学学院院长饶毅认为:激烈反对转基因的结果,只能是减慢我国新兴的技术开发。围绕转基因的激烈争论、持续的敏感与普遍的不解,饶毅认为,这与中国的国民素质与理智社会的建设有关。未来,如果科学素养不继续提升,理性而非低智的社会文化没有显著改善,则转基因在中国可能陷入死胡同。“如果转基因在中国死掉了,这将成为一个笑话,也是一个悲剧。”他在接受《中国科学报》记者采访时说。“知识传播比知识本身更重要”,在2012知识中国年度人物颁奖典礼上,获奖者之一、恐龙学家徐星借用培根的这句话作为获奖感言。2010年我国具备基本科学素养的公民比例为3.27%,目前我国公民科学素养水平相当于日本、加拿大和欧盟等主要发达国家和地区20世纪80年代末、90年代初的水平,我国公民科学素养落后发达国家20年。但愿本文对广大邮友与读者了解DNA结构的发现历史,分子生物学、基因工程学的历史以及中国生物学的历史与教训有所帮助与启迪。


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