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生物化学的历史背景

    关于人体内部发生的变化(即我们所说的化学变化)以及根据这些变化来说明人体机能 的观念,是相当古老的。柏拉图的《蒂迈欧篇》和亚里士多德的《气象学》第四卷对生理学和对化学、物理学同样重视。在炼金术士看来,小宇宙(即人体)出现的诸种现象只不过是大宇宙(即外部世界)发生的事变的映象。医疗化学家帕拉塞尔苏斯的思想更为专业化,也更有系统性。他设想出一个有理性的神灵“阿契厄斯”专门掌管消化之类的功能,“阿契厄斯”在人体这个化学实验室里的作用相当于一个炼金术士。后来的医疗化学家继续研究了各种化学机制,不再用“阿契厄斯”,而是用酸碱中和之类的纯化学反应来解释人体功能。过去人们认为有炼金药,亦即能使贱金属变成黄金的酵母,这种想法在范·赫尔蒙脱的酵素概念中得到了反映。他深信有酵素参与维持生命的反应过程。维萨留斯用科学方法对解剖学作了详细阐述,威廉·哈维(WilliamHar-vey,公元1578-1657年)从仔细研究生理学的物理机制入手进而发现了血液循环。即使到了这个时候,化学生理学的作用原理仍然是杂乱无章、一片模糊。
     中世纪和近代的化学家多半是医生。他们自然要研究那些比较常见的体液。例如范·赫尔蒙脱在实践中就做出过许多具有生物化学特色的发现。但研究人员各行其是、不通声气,研究工作流于肤浅零散,因而在生物化学的基本原理方面几乎一无所获。
     十八世纪末叶,化学已形成完整的体系,并已走上现代化道路,生物化学在这一期间也取得了几项重大发现。普利斯特列、英根豪茨、塞尼比尔对绿色植物光合作用的探索,拉瓦锡、拉普拉斯、塞魁恩对动物呼吸作用的研究,为这些发现开辟了道路。但他们在进行上述研究时并没有致力于生物化学体系的创立,也没有认识到他们的工作对全面了解生物化学所起的重要作用。
     十九世纪的化学家忙于钻研本行业务,长期无暇顾及生物化学的系统整理工作。他们在生物化学方面的大多数发现,都是从事自己的主要专业研究时的偶然收获。从生物化学的观点来看,有机化学最初取得的首要成果就是证实天然有机化合物和无机物服从同样的定律。维勒合成尿素和后来有机合成的进步,有力地打击了认为生物受一种特殊力量控制的学说——生命力论。将近十九世纪中叶时,以李比希为首的一些化学家才开始把他们的工作和生物学家的工作真正结合起来。
     与此同时,生理学几乎和化学一样也已发展成为一门独立的科学。生理学家关心的主要是动物器官机能和神经系统的研究。他们研究化学过程的范围有限。然而,在十九世纪行将结束的一段时间里,生物化学取得的进步大部分应归功于那些生理学家。他们的探索往往只涉及到人体的个别系统或器官,并没有形成一个关于人体的生物化学功能的全面观点。十九世纪的重要发现为数相当可观,但这些发现就象拆开来的拼版玩具一样支离破碎。严格说来,这个时期的生物化学完全可以叫做生理化学,因为人们主要是利用它去弄清生理学的某些具体问题。只是到了十九世纪末期和二十世纪,这些零散的碎块开始合在一起,人们才有了一个关于细胞中发生的化学变化及其对整个人体的重要作用的完整概念。于是,化学和生理学的边缘地带出现了一门独立学科,这时称它为“生物化学”(即研究生命的化学)就显得恰当多了。
     由于这是一个近期发生的过程,所以我们把有些事情拖到这本化学史的未章中加以叙述。生物化学的大多数成就确实是在当代取得的。它的迅猛发展是公元1920年以后的事,这一年已经接近本书论述的化学历史的尾声。由此可见,关于它的各个组成部分的发现过程的论述,关于这些部分如何连成一体最后奠定大量现代发现赖以实现的基础的论述,也就成为生物化学史的主要内容。
     十九世纪第一个重大的理论概括。来自光合作用的早期研究工作。它使人们对动植物的某些复杂关系有了一些了解。普利斯特列和英根豪茨发现绿色植物在阳光下会放出氧气。塞尼比尔进一步证明植物在这一过程中吸进二氧化碳。尼古拉·西奥多·戴·索修尔(NicolasTheodoredeSaussure,公元1767-1845年)在他的名著《植物化学研究》(Rechercheschimiquessurlavegeta-tion,巴黎,公元1804年版)一书中用定量测定法证明,植物木质中的碳几乎全部来自二氧化碳;同等重要的一点是:木质的其余部分大都是水,此外还含有一些从土壤中吸收来的矿物质。戴·索修尔尽管发现了这些事实,但是却没有彻底摆脱认为土壤中的有机腐殖质(即腐栏的植物物质)对植物也很重要的观念。这种腐殖质学说在十九世纪中叶以前一直是植物生理学界长期奉为圭臬 的主导思想。
     公元1817年,佩利蒂卡(1.Pelletter,公元1788-1842年)和卡文多(J.B.Caventou,公元1795-1877年)分离出叶绿素(Chloro-Phyll),该词的希腊语含义就是“绿色的叶子”。叶绿素的重要作用最初并没有受到重视。人们对能量概念有了深刻的理解后,才充分认清光合作用的意义。提出能量守恒定律的J.R.迈尔看清了能量概念与光合过程的关系。他在公元1845年指出,植物把太阳光的能量贮藏起来,成为向人类提供所需能量的源泉。
     与此同时,人们已采取各种办法查明动物释放植物所贮能量的机制。各种食物的营养价值和消化过程是这项研究的主要重点。
     在什么是标准饮食的问题上,各种观点象现在一样极不相同。有人认为几乎不变的单一型饮食对健康最为有利。威廉·斯塔克(WilliamStark,公元1740-1770年)断然指出这种见解不能全部接受。他曾听从本杰明·富兰克林的劝告,只靠面包和水生活了两个月,结果患了严重的坏血症。他改用混合型食物后,症状即告消失。此后不久,他又重做了一次试验,终于引起了致命的后果。公元1816年,法国生理学家弗兰西斯·马根迪(FrancoisMagendie,公元1783-1855年)用动物做了这种试验。他用蒸馏水和一种固定不变的食物,如精、榄油或奶油喂养一些狗,有时在食物中加进少量动物胶。
     大约一个月后,用不同食物喂养的狗全部死亡。这项研究证明,生命离不开含氮食物(但不是胶)。有趣的是,用糖饲养的狗竟患上了严重眼疾。马根迪对此曾有详细叙述。
     这是因缺乏维生素A而引起的干眼病症状的第一次临床记录,不过马根迪还没有营养缺乏症这个概念。
     英国医生威廉·普劳特是一切元素都由原初物质构成的假说的创始人,也是一位生理过程的敏锐观察家。公元1827年,他发现食物中含有三种养料,即所谓糖、脂肪和蛋白。普劳特本想分析出糖(即我们所说的醣)的成份,由于未掌握有效的有机分析法,因而没有完全成功。他相信含糖物质“主要来自植物界”,可以认为它们是一些“植物性养料”。
     通过切夫留尔的工作,人们这时对脂肪的性质已经了解得相当清楚。但是十九世纪末期,在埃米尔·费歇尔研究醣类和蛋白质以前,人们在认识醣类和蛋白质的本质方面进展有限。
     马根迪的实验至少已经指出食物中的含氮部分是相当重要的,因此有人从营养观点对这一部分进行一系列研究。杰拉都斯·约翰尼斯·马尔都(GerardusJohannesMulder,公元1802-1880年)提出“蛋白质”(Protein)一词。他关于蛋白质化学性质的错误观点,使他和李比希多次展开激烈论战。李比希晚年时曾致力于生理学问题的研究,公元1842年发表了名著《生物化学》(DieThierchemie,不伦瑞克版,公元1842年)一书。他在该书中用自己的化学理论阐述了动物生理学和人体生理学。李比希享有很大威望。他的这本书被译成各国文字,多次再版。虽然李比希本人持有模糊不清的生命力论的观点,但该书却遭到生命力论者的猛烈抨击。不过,尽管发生过多次攻击和反击,该书毕竟起了很大作用,使化学家深信化学是能够用来解决生理学问题的。这部著作是生物化学发展史上的一个重要里程碑。
     李比希坚决反对植物性养料来自腐殖质的理论,认为根从土壤中吸收的只是矿物质。他是提倡用无机肥料提高收成的权威。不过,他忽略了这种肥料必须含有氮素,因而在农业实践方面没有取得劳斯(J·B.Lawes,公元1843-1910年)和吉尔伯特(J.H.Gilbert,公元1817-19of年)那样的成就。这两人在英国从事研究时,曾在肥料巾加进氮化合物,证实了氮化物的营养价值。
 到十九世纪中叶,许多重要的营养原理陆续形成。与此同时,有关消化机制的知识不断增多,导致一些概念的形成,以后这些概念的应用远远超出了食物消化的范围。
     公元1824年,普劳特指出,人们早就熟悉的胃酸实际上就是盐酸。这一观点并没有立刻为人们所接受,因为许多生理学家认为它是乳酸。甚至到公元1839年,一本权威的百科全书还这样写道:“普劳特博士诚然告诉过我们,在消化过程中胃里是要有一些盐酸的,但是,看来既然没有任何确凿证据能证明胃里装进食物以前就已有这种酸,那么我们也就不妨认为这种酸产生于消化过程,而不是胃液的成分。如果真是这样,我们实在无法解释它通过什么方式使养料变成糊状物。”公元1852年,弗里德里希け说露(FriedrichBidder,公元1810-1892年〕和卡尔·施密特(CarlSchmidt,公元1822-1894年)仔细地作了分析,最后证实胃酸确实是盐酸。
     人们最初认为这种酸本身就能把食物分解成比较简单的成份。公元1835年,泰奥多尔·施旺(TheodorSchwann,公元1810-1882年)发现胃液中含有一种他称作胃蛋白酶的催化剂,能使食物分解。李比希在《年鉴》(Annalen)发表施旺的论文时,加了一条带有怀疑和告诫意味的附注,说明当时对酶的作用是不大了解的。然而不久以后又发现了其它各种酶。公元1845年,路易斯·米尔赫(LoutsMialhe,公元1807-1886年)从唾液中分析出旱矸勖浮?死偷隆け炊桑–laudeBernard,公元1813-1878年)论述胰波的经典著作使人们认识到胃液不是参与消化的唯一因素。加布里埃尔·古斯塔夫呗锥。℅abrielGustavValentin,公元1810-1883年)早就观察到胰波象唾液一样能分解淀粉。从公元1846年,贝尔纳就进一步研究瓦伦丁的观察结果。他认定胰波同样能分解脂肪和蛋白质。他的学生威里·库恩(WillyKuhne,公元1837-1900年)仔细研究了胰液对蛋白质的作用,于公元1876年分离出胰蛋白酶,终于将这项工作进行到底。库恩和罗素·亨利·齐廷登(RussellHenryChittenden,公元1856-1943年)得到蛋白质分解的大量中间产物,从而揭示出消化过程的某些本质现象。美国第一个生理化学实验室,就是齐廷登在耶鲁大学创建的。
     “酶”在十九世纪的前七十五年称作“酵素”(ferment),它的性质一向有很多争议。这些争议的核心主要是糖经过酵素发酵能变成酒精的问题。以李比希为主要代表的不相信生命力论的化学家认为,酵素在这一过程中和生命的关系纯属偶合,酵素是具体的化学物质;而生命力论者则坚持认为,酒精发酵是生命本身特有的一种反应。路易· 巴斯德仔细做了实验,深信活酵母的细胞才是发酵的关键。从此,酵素被分成两类,一类是“非形成体”酵素,存在于细胞之外;一类是“形成体”酵素,或称“成形”酵素,只在细胞内活动。各种消化酵素属于第一类;酵母中的酒精酵素属于第二类。公元1876年,库恩从希腊文引进“酶”这一名称,即“发酵”之意,用来表示“形成体”酵素,从此两类酵素的界线更加分明。公元1897年以前,生命力论者和非生命力论者一直争论不休。这一年,爱德华·布赫纳(EdwardBuchner,公元1860-1917年)制得一种有发酵能力的酵母精。人们于是认识到非形成体酵素和酶之间的界线不过是人为的,有机体内发生的一切反应几乎都要借助于催化剂,从此以后,催化剂遂被简称为酶。
     为了确定各种物质进入动物体后的去向,吉恩-巴普梯斯特·约瑟夫·达乌多尼·布森戈(Jean-Baptiste Joseph Dieudonne Boussingault,公元1802-1887年)研究了家畜对饲料中所含各种元素的相对摄取量和排泄量。这种平衡研究法得到广泛采用,包括李比希在内的许多科学家都曾用来研究人体。但是,对于想了解各种养料在人体细胞中究竟有什么变化的贝尔纳来说,这种方法就显得太简单了。在这一问题上以及在其它许多方面,贝尔纳都可说是现代化学家的先驱。
     贝尔纳曾试图证明动物体内能自行合成养料,而不是象杜马和布森戈所说动物的全部营养都是从植物中取得,结果发现肝脏能供应血糖。他进行了大量研究,想仔细查清糖原生成的机能。公元1857年,他宣布终于从肝脏中分离出糖原。几乎与此同时,在著名病理学家鲁道尔夫·微耳和(RudolfVirchow,公元1821-1902年)指导下从事研究的医科大学生亨森也独立发现了糖原。从此奠定了认识碳水化合物新陈代谢作用的基础,虽然直到弄清糖的结构以后,人们才算真正理解了与新陈代谢作用有关的各种反应过程。
     艾米尔·费歇尔在公元1890年左右进行的探索工作,终于发展成为这方面的基础理论。他后来对瞟呤(公元1882-1901年间)和多肽(公元1900-1906年间)的结构进行的研究,为人们了解氮的新陈代谢作用开辟了道路,而这一点正是上述物质的生物化学后来能不断进步的基本条件。
     十九世纪后期,营养研究工作的发展受到当时在物理学和化学中起着主导作用的能量概念的巨大影响。尤其是卡尔·沃特(CarlVoit,公元1831-1908年)及其学生马克斯·鲁布纳(MaxRubner,公元1854-1932年)为首的德国生理学家在营养研究工作方面做了大量工作。
     物理学家维克托·亨利·雷尼奥在朱尔斯·雷斯特(JulesReiset,公元1818-1896年)的协助下,第一次作出通过分析动物体内的气体交换来测定食物去向的重大尝试。
     他们把多种动物关进玻璃罩内,测出它们的二氧化碳呼出量和氧气消耗量,然后计算二者之比。后来生理学家普夫吕格尔(E.F.W.Pfluger,公元1829-1910年)把这个比率称为呼吸商。雷尼奥和雷斯特指出,这个比率随动物饲料类型的变化而变化。公元1852年,彼德尔和施密特进一步证实了这一点。
     沃特学的是医学,后来在李比希门下改学化学。他一开始研究生理学就发现发育成熟的健康的动物通常能保持氮素平衡,氮的排出量和摄取量完全相等。沃特和当时的李比希等大多数科学家一样,都认为肌肉活动的能量来自蛋白质的分解,肺输进的氧可直接氧化碳水化合物和脂肪。他经过一番研究,立即发现这两点看法都不正确。一只腹中空空的狗的肌肉活动并没有引起蛋白质新陈代谢的增强。公元1865年,他指出,产生能量的第一步并不是氧化,摄取的食物在最后氧化以前要生成大量中间产物。这些中间产物并不需要全被氧化。公元1877年,普夫吕格尔证实了这一点。他指出,家兔平稳呼吸和用力呼吸的耗氧量完全一样。可见,氧并不能促进新陈代谢。研究这些中间代谢的产物是现代生物化学的重要任务。
     此后,沃特在马克斯·佩登科弗尔(MaxPettenkofer,公元1818-1901年)协助下,从分析动物和人体的气体交换入手,对新陈代谢作用进行了一系列研究。他改进了雷尼奥和雷斯特的方法,在公元1866年至1873年间发表了大批论文,阐述在不同条件下动物新陈代谢的变化情况。
     鲁布纳继续进行这种研究,用的是更为精确的直接量热法和间接量热法。公元1883年至1884年间,他发表了醣类、脂肪和蛋白质这三类食物具有同等热值的“等能定律”。人们根据食物的特种动力作用曾对该定律作了一些修正,鲁布纳也发现了这种作用。
     他运用化学家提供的热化学数据进行了精确的定量研究,证明有机体的能量理论和纯化合物的能量理论都遵循同样的定律。
     生物体对几种高热能食物的总需要量已经查明。人们通过李比希的研究得知,少量矿物质是维持生命所必需的,但是却没有想到生命还需要一些对能量供应毫无意义的微量有机物,更没有认识到还需要某些特殊的氨基酸。可见人们当时尚未看清等能定律的局限性。
 不过,早在公元1881年就已发现只进食高纯度的醣类、脂肪和蛋白质是不适宜的。当时尼古拉ひ练才维奇·鲁宁(NikolaIvanovich Lunin,公元1854-1937年)曾经指出,如果用这些精饲料喂养供实验用的动物,就必须在饲料中加进少量牛奶。不久以后,克里斯琴·艾克曼(ChristianEijkman,公元1858-1930年)在爪哇发现他能使鸟类患上与人的脚气病类似的病。这是喂养精米的结果,如果在饲料中加进米糠即可使症状减轻。艾克曼认为米糠含有某种能够抵消米里毒素的因素。公元1901年,盖里特·格里金斯(GerritGrijns,公元1865-)第一次正确指出脚气病是一种营养缺乏症。以前人们就已发现有些疾病的症状可因补充食物而减轻,现在才真相大白。早在1601年,在英国东印度公司所属的船上治愈过坏血症,詹姆斯·林德(JamesLind,公元1716-1794年)曾用实验证明抗坏血病食物的效果。公元1804年,英国海军给养中增加了汁,结果使英国水兵得了一个“limey”的绰号。公元1882年,***海军卫生部总监高木兼宽(KanehiroTakaki,公元1849-1915年)在水兵食谱中增添了新鲜肉类,使***海军避免了脚气病,但他却认为这是由于饮食中氮和碳的比例发生变化的结果。服用鱼肝油可以防止佝偻病,也早已通过实验得到了证实。
     公元1907年,阿克塞尔·霍尔斯特(AxelHolst,公元1861-1931年)和西奥多·弗罗利希(TheodoreFrolich公元1870-)证实豚鼠也会患坏血病,这种实验使营养缺乏症的概念从脚气病进而包括了坏血症。公元1912年,卡西米尔·丰克(CasimirFunk,公元1884-)提出,脚气病、坏血症,可能还有糙皮病等,都是需要在食物中加进一些有机含氮碱才能预防的病。由于这是一些为维持生命所不可缺少的胺类,所以他建议称之为“维生素”。
     几乎与此同时,一直在研究补充营养问题的弗里德里希·戈兰德·霍普金斯(FrederickGowlandHopkins,公元1861-1947年)发表了一篇证明精良食物缺乏营养的著名论文。公元1915年,麦考伦(E.V.Mc Collum,公元1879-)证明饲养鼠类至少需要两种物质,后来他称之为“脂溶素A”和“水溶素B”。公元1920年,人们发现这两种物质并不是胺,而维生素一词已很流行,所以德拉蒙德(J.C.Drummond,公元1891-1952年)提议把这两种命名方式结合起来,去掉维生素词尾的一个字母,改称维生素A和维生素B。抗坏血症的物质称为维生素C,关偻病的物质与维生素A有所不同,于是被称为维生素D。公元1922年,赫伯特·麦林·伊文斯(Herbert McLean Evans,公元1882-)发现维生素E,从而补足了古典的维生素一览表。维生素K的发现和复合维生素B的发明都是近来的事。
     在十九世纪的大部分时间内,人们一直认为动物躯体的各种机能几乎全受神经系统的支配。因此,不少观察材料虽已指明,某些腺体的功能失调或摘除会使一些生理过程发生障碍,但人们并不懂得这些腺体所起的化学调节作用。
     最早证实内分泌功能的,大概是伯托尔德(A.A.Berthold,公元1803-1861年)在公元1849年所做的一次实验。他把睾丸组织移植到家禽体内,证明这样可以防止性机能衰退。公元1889年,布朗-赛卡尔(C.E.Brown-Sequard,公无1817-1894年)接受了这种观点,将睾丸素注射入各种动物体内,其中也有他自己。此人钻研热情有余,观察能力不足,所提出的各项主张,别人都不赞成,但在引进有某种化学机制可控制重要生理机能的思想方面,做了大量工作。几乎与此同时,约瑟夫·冯·梅林(Josephvon Mering,公元1849-1908年)和奥斯卡·明科夫斯基(OscarMin-kowski,公元1858-1931年)证明摘除狗的胰腺会引起血糖剧增。可见,十九世纪末期的化学家们已乐于承认某些器官会分泌出对动物体其它部分能产生巨大影响的物质。保罗·欧立希(Paul Ehrlich,公元1854-1915年)发现某些药物在机体中具有特效作用。欧立希等人在药理学方面取得的惊人发现,使人们更加相信化学药品能产生上述的各种效应。
 公元1895年,乔治·奥利佛(George Oliver,公元1841-1915年)和爱德华·阿尔伯特·夏普·沙菲尔(Edward Albert Sharpey Schafer,公元1850-1935年)从肾上腺中提取出一种制剂,对升高血压具有特效。他们指出:“肾上腺囊虽无管道,但仍可视为不折不扣的内分泌腺。”公元1901年,高峰让吉(Jokichi Takamine,公元1854-1922年)终于提取出这类腺体的有效成分——肾上腺素,托马斯·贝尔·阿尔德里希(Thomas BellAldrich)也独立提取出了肾上腺素。这是激素的第一次提炼成功。
     威廉·马多克·贝利斯(William Maddock Bayliss,公元1860-1924年)和恩斯特·亨利·斯塔林(ErnestHenryStarling,公元1866-1927年)进行的研究工作澄清了“激素”概念的含义,并提出了确凿的证据。公元1902年,他们发现了一种能促进胰液分泌的激素——分泌素。他们证实即使胰腺的所有神经都被切断,这种激素仍能促使胰液分泌出来,从而使化学调节作用变成了无可置疑的事实。公元1905年,贝利斯在主持克龙讲座时总结出一套完整的概念。他第一个根据希腊语创造出“激素”(hormone)一词(希腊语原意是“我激动”或“我兴奋”)来称呼这些“化学信使”。他进一步指出,其它内分泌腺如甲状腺或生殖腺也能分泌出激素。从此以后,激素观念已经非常明确,剩下的只是如何从各种腺体中提取出纯净的分泌素和确定其生理学效用的问题了(这决不是一项容易的任务)。爱德华·卡尔文·肯德尔(EdwardCalvinKendall,公元1886-)在公元1914年圣诞节析出了甲状腺素,公元1921年弗雷德里克·格兰特·班廷(FrederickGrantBanting,公元1891-1941年)和查理·赫伯特·贝斯特(CharlesHerbertBest,公元1899-)析出了胰岛素。此后,许多激素陆续被提取出来,这项工作现在仍在继续进行。由此可见,到公元1920年左右,生物化学已掌握不少基本原理,目前正在这个基础上向前发展。人们对动物体各种成分的化学性质有了很好的理解,懂得了身体需要有各种不同的营养,至少是知道了存在着各种酶和激素的机制,它们能引起新陈代谢过程。如果没有这些在二十年代开始汇合交融的重大发现,生物化学近几十年来的惊人进步是不可能取得的。


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