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药物化学的产生和发展

    在法国巴黎Montparnasse公墓,林立着繁茂无杂的碑石,其中一座房屋式坟碑十分醒目:这是美尼尔(Prosper Meniere)家庭的坟茔,19世纪,在自然科学分化的基础上,各门经典学科也开始分化。药理学首先从药物学中独立出来,药物化学也开始萌芽。20世纪初,药物化学的基本理论、基本方法、研究对象、应用领域逐步建立和完善。时至今日,药物化学已发展成为药物学中一门强大的分支,成为专门研究化学药物的结构、理化性质、结构测定、化学制备、结构与药效相互关系、药物作用的化学机理,以及寻求新药途径和方法的一门科学。本文在分析归纳史料的基础上,就药物化学的产生、发展及其特点作一些初步探讨。
     药物化学的萌芽时期
     1.药物化学产生的物质基础
     18世纪,以机器为特点的大工业迅速发展,钢铁、冶金工业的发展产生了大量的副产品,如煤焦油等。纺织工业的发展,对染料的需求大大增加。19世纪,有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年,化学家帕金(W. H. Parkin1838-1907,英)以苯胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料,发现了药物和香料。马克思说:“化学工业提供了废物利用最显著的例子,它不仅发现了新的方法来利用本工业的废料,而且还利用其他工业的各种各样的废料,例如,把以前几乎毫无用处的煤焦油,变成苯胺紫染料、茜红染料(茜素),近年甚至把它变成药品。”这些源源不断出现的有机化合物提供了潜在的药品原料。
     1859年,化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸, 1875年发现了它的解热镇痛作用,但由于它对胃有强烈的刺激作用,因此被搁置了近20年,直到1893年,化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸—阿司匹林,经过六年临床试验后大量生产。1884年,化学家克诺尔(L. Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林,1886年,发现其有退热作用,其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年,发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用,1887年合成了其衍生物非那西丁。这些有机合成药物的偶然发现使人们意识到:有机化学合成能提供自然界没有的新药物。有机合成工业的发展为药物化学的产生奠定了物质基础。对这类新化学药物的研究必然会导致药物学的分化,药物化学的产生是必然的了。
     2.药物化学产生的理论基础
     伴随着有机物质的提纯、分析及合成,有机化学理论逐步建立,至19世纪下半叶,已初步形成了一些科学的概念和理论。如化学家已经为日益增多的有机化合物建立了分类系统;提出了“同系列”概念((1843),原子价概念(1857)、碳碳四价相连的概念(1858);提出了有机结构理论(1861);发现了同分异构现象(1864)、碳的四面体结构和旋光异构现象;提出了苯的环状结构(1865)和有机分子的三维空间结构(1874);提出了立体化学的概念。19世纪从实践中形成的一系列有机化学理论,指导人们对染料、香精、药物等有机产品的进一步合成利用。有机化学理论的建立成为药物化学发展的理论基础。
     3.药物化学分化的内在条件
     从18世纪开始,化学家就依靠经验,开始对天然物质进行分析,提制到一些纯净的天然有机化合物。如药剂师舍勒(C. W. Sheele,1742-1786,瑞典)1769年提纯了酒石酸,1776-1786年用酸或碱处理动植物组织提取出大量的有机酸,如尿酸、草酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、五倍子酸等。到了19世纪,更多的有机化合物被分离提取出来,不少物质被证明有较强的药效。药剂师塞尔杜纳((F. W. Serturer,1783-1841,德)于1805年从鸦片中提取出纯的吗啡结晶,并在狗身上试验证明了麻醉作用。1818年,德国药剂师米斯纳提出了“生物碱”的概念,建议将植物中弱碱性的成分命名为生物碱(Alkaloid)。
     19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种。
     1817年,从吐根中提得吐根碱;
     1818年,从番木鳖中得到番木鳖碱;
     1820年,从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱;
     1821年,从咖啡豆中得到咖啡因;
     1828年,从烟草中提取出尼古丁;
     1832年,从鸦片中分离出那塞因与可待因;
     1856年,从古柯树叶中得到古柯碱;
     1871年,从山道年篙中得到山道年碱;
     1885年,从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。
     这些天然药物成份的分析提纯,大大地丰富了传统药物学的内容,随着研究的深入,科学自身的发展,在药物学学科内部,药物化学分化独立的内在条件亦已成熟。
     药物化学的奠基时期
     纵观药物发展史,20世纪初,可以被认为是药物化学奠基的时代。一方面它表现在化学合成药“六O六”第一次成功地用以治疗人类传染病,开创了化学药物的应用领域;另一方面,科学家在早期药物的结构分析和化学合成中建立了药物化学基本理论和基本研究方法。
     1.化学药物应用领域的开创
 19世纪末,已经发现了不少有机化学药物,但它们的合成和使用是零散的、偶然的。这些药大多治疗一些头痛脑热的小毛病,而对当时主要的致病性微生物引起的各种传染病,尚未有有效的治疗药物。科学家和医生们尚未根据医疗的目的和需要主动地进行有机化学药物的合成和制备。
     德国医生兼化学家保尔·埃尔利希(P.Ehrlich, 1854-1922)所进行的科学研究工作,使他成为药物化学的奠基者。埃尔利希在学生时代就树立了一个理想;一定要发明一种神奇的“子弹”,它只射杀人体内的病菌,而不致伤害人体。1899年,他被德国化学联合企业聘任,到化工厂发达地区—法兰克福市的实验所工作,专门从事体内杀菌化学合成药的研究。在研究过程中,他和助手根据研究的需要对有机合成物进行了广泛的筛选,并且有目的地改造了许多有机化学品的结构。经过多次失败,终于发现编号为606号的一种有机砷化合物,只杀灭动物体内的病原虫,而对生物体影响很小。1909年,“六O六”被用于治疗人类梅毒螺旋体感染,获得成功。这是第一个根据医疗的需要而设计并且人工合成的药物。它的成功为药物化学开拓了广泛的应用前景。
     2.药物化学基本理论的奠基
     19世纪末和20世纪初,化学家在合成药和天然药的研究过程中,逐渐形成了药物化学的基本理论。科学家发现从煤焦油中分离出来的苯酚具有杀菌作用,改变其某些结构,可合成出肠道消毒药水杨酸苯醋(沙罗、1886年)。乙酰苯胺有退热作用,其衍生物乙氧基乙酰苯胺(非那西丁)与对羟基乙酰苯胺(扑热息痛)都具解热镇痛作用。在大量感性认识的基础上,人们必然会考虑为什么类似的化学药物会产生类似的药效,开始提出了化学有效基团与药理作用相互联系的初步思想,“沙罗原理”便是当时著称的一种。由于科学水平的限制,当时认为药物的药理作用是由分子中几种特殊基团决定的,如酚基、氨基等。
     随着科学的发展,人们的理论认识深化了,导致了药物构效关系理论的建立。古柯碱的作用和结构的研究即是一例。古柯碱早在1856年就从南美洲的古柯树叶中提取出来,1878年左右发现其有局麻作用,1884年被用作眼科手术。1865年,化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解,得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。后经分析,这三种成分均不具有麻醉作用,因此推论,麻醉作用与原结构中的酯键有密切关系。1890年,化学家制得结构较为简单的对—-氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因),发现也有局麻作用,此药被称作麻因( Anesthesin ) 。1897年,化学家哈里斯(Harris)合成了?-优卡因,这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物,发现其麻醉作用优于古柯碱。这些药物的结构分析使化学家有了化学结构与药效相关的初步概念。化学家艾因霍恩(A·Einhorn,德)在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年,他在芳香酸酯基团上引入二氨基,合成了一个非常优良的局麻药—-普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构,包括特殊基团,是发挥药效必需的,具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。在这一理论思想指导下,局麻药的合成进展很快,在1910-1938年之间,共有28个局麻药被合成出来。
     3.药物化学基本方法的奠基
     20世纪初,药物化学结构研究的基本方法形成,即利用官能团反应预测药物的各个基团;利用化学降解法将药物分解成较小分子;利用各种分析手段测定小分子结构;最后,必须用化学合成的方法证明药物结构的准确性。
     1902年,化学家威尔斯塔特(R·Willstatter, 18721942,德)在实验室用含七个碳原子的单环分子,经过20几个步骤合成了托品(莨菪醇),这是科学家在分析结构的基础上,从简单物质装配药物分子的首次尝试,它成为早期药物合成的重要事件。化学家鲁滨逊(R·Robinson, 1886--1975,英)进一步完善了这一工作。1917年,他巧妙地利用丙酮二羧酸、丁二醛和甲胺仅一步就合成了托品酮(颠茄酮)。这一反应成为合成托品酮的标准方法,被命名为Robinson托品酮合成法。许多药物基本结构的合成方法,就是这样经化学家多次实践,逐步形成完善,得到公认后,作为经典方法指导相似结构药物的合成。“人名反应”就是例证。如Friedlander喹啉合成法(1882年)形成后,在喜树碱的合成中得到应用。Pictet异喹啉合成法(1909年),在罂粟碱的合成中用。
     药物化学的发展时期
     1.构效关系理论的发展应用
     构效关系指药物的化学结构,包括基本骨架、立体构型、活性基团、侧链长短与药理作用之间的特定关系。它是药物化学最基本的核心理论。20世纪初,这一理论概念初步形成,以后,在现代化学理论、分子生物学等理论的指导下,构效关系理论在实践中不断发展完善起来。20世纪30年代以后,随着磺胺药、维生素、生物碱、抗生素等强活性药物的出现,构效关系理论深入到立体结构的层次,认识到分子的空间排列及距离、分子的几何构型、光学构型、电子等排等性质均与药理作用有关。50年代后,抗癌药、抗代谢药、受体拮抗剂等一系列药物的出现,又使构效关系的研究深入到药物如何到达作用部位并与受体相互作用的分子生物学水平。
     吗啡类药物的研究十分典型地反映出构效关系理论发展的轨迹。吗啡于1805年被提纯,1927年阐明结构,从1929年起,科学家就开始系统地研究吗啡类药物的构效关系。早期研究发现,不改变吗啡及其衍生物的基本骨架,在侧链局部基团进行烃化、酰化、还原、取代等反应,就可获得强几倍到几十倍的镇痛物质,如苯乙基吗啡。进而发现药物分子结构相同,但几何构型不同,就会产生程度不同的药理作用,如1947年发现β--安那度尔的镇痛效力大于α-安那度尔约六倍。1956年发现不同的光学异构体影响镇痛作用,右旋吗酰胺有镇痛作用,而左旋体则没有。近数十年来,化学家建立了镇痛药的分子模型,重点研究药物与体内吗啡受体之间的相互作用,提出了多种理论和假设。化学家推测体内吗啡受体呈不规则的陷凹形,镇痛药的结构必须与之相互契合才有作用。如美沙酮,结构上有一个脂肪链,连有二个苯环,未端含有二甲胺。它的分子模型说明,分子内的原子可以形成吗啡型排列和构型,二甲胺的凸面恰好嵌入受体之中,范德华力使此药与受体结合,发挥作用。许多构效关系的理论仍在研究发展之中。
     构效关系理论对新药研究有很好的指导作用。在抗疟药、非甾体抗炎药、抗组胺药、精神药物等一大批新药的研究中,科学家就借鉴了已有的药物构效关系规律,自觉地进行实验设计,有目的地进行合成筛选。
     2.药物结构测定技术的发展
     随着现代化学的发展出现了新的分析仪器和技术。光度分析法、电化学分析法、色层分析法、分子结构测定技术、核磁共振技术、X射线结构分析等技术大大提高了药物结构测定的手段。二、三十年代,化学家已成功地测定了奎宁(1925)、维生素C (1928)、维生素B2(1932),甾体骨架(1932)、维生素B, (1934),维生素A (1937)等一大批药物的化学结构。到四、五十年代已能测定具有复杂立体构型的药物结构,如番木鳖碱(1948)、青霉素(1948),利血平(1954)、维生素B12 (1956)等。60年代以后,已基本阐明了胰岛素(1969)等蛋白质药物的化学结构。
     20世纪,结构测定技术应用最有影响的范例当属用X射线衍射法分析青霉素、维生素B12的结构。X射线晶体学及衍射分析技术在本世纪二、三十年代建立,它是用X射线断层照射分析晶体化合物结构中原子、离子空间的分布排列情况、准确测定物质内部结构的新兴技术。1944年,英国女化学家霍奇金(D. C. Hodgkin, 1918-)利用这一技术,经过五年艰苦工作,准确地测定了青霉素的化学结构,这一工作引起轰动。1948-1956年,她又准确地测定了维生素B12的立体结构。这一药物结构公认为异常复杂,它以钻原子为中心离子形成了螯形化合物,周围有四个吡咯环结合?形结构,同时又与侧链形成三个立体环。这两项成果在X射线分析及药物化学的发展中均有较大影响,她因此获1964年诺贝尔化学奖。1969年,她又在胰岛素晶体的结构研究中取得重大进展。
     3.药物化学合成的发展
     20世纪,药物合成的成果是惊人的。首先是磺胺药的合成。百浪多息于1935年公布使用后,从1938-1945年,短短的五年时间,磺胺药的种类超过一干种。此间,它的构效关系和作用原理均被阐明。药理学家伍德斯(Woods)与菲尔德斯(Fildes)论证了磺胺药的作用机理是由于对氨基苯磺酰胺母核的化学结构与细菌代谢物对氨基苯甲酸有类似结构,药物在细菌代谢中产生了竞争性抑制作用。这一作用机理假说得到证实,这一研究开辟了从代谢拮抗物中寻找新药的途径。
     青霉素的合成是20世纪药物化学突出的成就之一。1928年,英国细菌学家弗莱明(A·Fleming, 1881-1955)发现了青霉素的抑菌作用。1938年,弗洛理(H·W·Floreey, 1898-1968,英)与钱恩(E·B·Chain, 1906-1979,英)二人重新研究,1940年得到药物结晶,1941年成功地进行临床试验,1943年进行工业合成生产。青霉素的成功导致了一大批抗生素的发现和使用。1942年,瓦格斯曼(S·A·Waksmann, 1888-1973,美)从链霉菌中分离出链霉素,为治疗结核病创造了条件。1945年,他首先命名此类物质为“抗生素”。1943-1953年,有三千多种抗生素通过土壤普查被筛选出来,常用的有土霉素、氯霉素、金霉素等。这些抗生素有的用微生物发酵法生产,有的用化工原料进行化学合成。
     奥地利科学家威兹曼(F·Witzmann)说:“过去50年,对甾体的研究可以说是在制药工业史中空前未有的、最大最集中的研究活动。”本世纪30年代以前,甾体激素被发现,主要提取于动物脏器及分泌物,含量很少。如在15000升尿中只能分离出15mg雄甾酮,从5万头猪的卵巢中才能提取出20mg的孕酮,因此化学合成是解决大量用药的唯一途径。早期研究证明自然界有大量甾体化合物存在,它们的基本骨架与9甾体激素相似。以后发现羊毛脂中的胆甾醇、胆汁酸中的胆酸、大豆中的豆甾醇、百合科和薯蓣科植物中的皂苷元都是合成甾体激素的原料。第一个甾体激素睾酮,于1935年被化学家鲁齐卡(Ruzicka, 1887-1976,瑞士)由胆甾醇合成而成。此时,这一激素尚未从动物体中分离出来。几年后,他又合成了甲基睾丸素。1939年,美国化学家马克尔从植物洋菝葵中提取出皂苷元,只用一个简单的工艺步骤就将其转化为孕酮,再将其转化为睾酮和雌酮也很简便。而后,马克尔又发现薯蓣皂苷元也是理想的合成原料。在激素合成中形成的这类方法又称半合成法,这是一种利用现成的、复杂的、基本骨架(化合物或天然产物)再经简单的化学合成,制备所需药物的方法。
     50年代,街甾体的全合成也取得进展。科学家相继发明了用萘酚、醌类等小分子化工原料合成出结构复杂的甾体骨架。全合成方法首先在理论上证实了甾体化合物的基本结构,同时也满足了用药的需要,尤其对植物资源缺乏的工业化国家来说,全合成法不乏为一条制药途径。70年代,美国、法国用此法合成的甾体物质达300吨。
     1944年,肯德尔(E·C·Kendall)等人发现肾上腺皮质激素(可的松类药物)的结构和生理作用。1949年,亨奇(P·H·Hench)发现可的松治疗风湿性关节炎的奇妙效果。当时可的松是以胆酸为原料合成制得的,资源少、得率低、价格贵,每公斤药物达20万美元,无法满足临床治疗的需要。能否用植物皂苷元为原料来大量合成呢?皮质激素类药物与其他甾体激素在化学结构上略有不同,前者的甾体骨架C-11位上多一个氧原子。当时,化学家尝试了许多方法想解决这一问题。出乎意料的是经典的化学合成转化方法并未奏效,而细菌学家彼德森(Peterson)等人却发现了一种霉菌--少根根霉菌(Rhizopus arrhizus)通过生物转化顺利地在C-11位上引入了一个氧原子,生物转化的专属性、反应速度大大超过化学合成方法。这是化学合成的一项突破,此后又发现多种微生物有此类生物转化作用。至此,肾上腺皮质激素类药物大多用各种甾体皂苷元为原料,经微生物氧化的方法大量生产。1973年,全世界甾体的产量达到1500吨。
     以甾体激素的药物合成为基础、分别发展了一系列计划生育药、抗炎药。甚至中枢神经兴奋药、降压药的合成也得益于甾体激素合成的研究。青霉素、甾体激素药物的全合成、半合成及化学合成与生物合成技术发展的过程,说明有机化学与生物化学的方法已融合在一起,这个趋势还在继续发展。
     4.著名药物化学家
     20世纪,最负盛名的药物化学家是罗伯特·伯恩斯·伍德沃德(R·B· Woodward,1917一1979,美)。1944年,伍德沃德成功地合成了喹啉碱,证实了化学界30余年无法定论的奎宁的结构问题。1948年,他测定了番木鳖碱的化学结构,纠正了前人的错误,并在1954年完成了它的全合成,这一工作曾引起轰动。以后,他又陆续完成了许多结构复杂的生物碱的合成,如利血平、河豚毒、秋水仙碱等,他的这些工作不仅为大量生产合成这些药物创造了条件,而且科学地证实了这些药物的准确结构,为深入了解药物构效关系,寻找新的同类药物提供了依据。在药物合成中,他还创造了不少新的有机化学合成的方法和理论。1957年,伍德沃德合成了羊毛甾醇,他创造的合成方法被称作“伍德沃德反应”,为大量合成甾体激素提供了基础。在抗生素的研究中,他测定并确定了金霉素、土霉素的化学结构,完成了四环素母体的合成。伍德沃德在工作中表现了很高的技巧和水平,他的合成设计策略巧妙,操作简便,目的明确,对药物化学理论、立体结构理论、功能基等理论运用自如。他的这些工作代表了当时世界药物有机合成的最高水平。
     1952年,他首次提出二工茂铁的夹心结构,创造了金属络合物化学的新理论,他因此获1965年诺贝尔化学奖。获奖后,他一如既往,又领导着一百余名助手,花了11年时间,于1976年完成了维生素B12的全合成。这是他一生事业的巅峰。1965年,他还和量子化学家霍夫曼共同提出了有机化学反应理论——分子轨道对称守恒原理的正确思想。1979年7月8日,他不幸因心脏病突然去世,年仅62岁。
     结束语
     药物化学产生和发展的历史要概括在这篇几干字的论文之中,显然是不可能的,仅在有机合成中,人名反应就可罗列一本厚厚的专著,几乎每类药物的发展都有一部长长的发展史。本文不能一一罗列,只得忍痛割爱。本文力求把握药物化学发展的脉胳,分析归纳一些重大的历史事件,以起抛砖引玉的作用。
     30世纪下半叶,新技术革命对药物化学的影响较大。新理论、新技术、新学科、新方法不断促进着药物化学的发展。经典药物化学的方法和技术已趋成熟,每年都有数以干计的人造化合物被开发利用,但同时又向科学家提出新的严峻任务。据统计,每开发一个新的化学药物,需耗需3000人工/每年,3-10亿美元,每12年才有一个新药成熟并被推向市场。目前仍有不少疑难病症尚未找到有效药物。所以继续开发合成药与天然药物资源,为各种疑难病症寻找有效药物仍为药物化学的首要任务,利用分子生物学理论和现代生物技术研究生产有效药物将成为今后药物化学发展的必然趋势。


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