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造血干细胞移植术发展史

 

 

    【摘要】造血干细胞移植治疗某些恶性和非恶性血液疾病,可以达到临床痊愈,是现代医学发展的一个重要里程碑。20世纪是造血干细胞移植术经历了萌芽、早期研究和发展的时期。如何完善此项技术、扩大其应用范围,是目前面临的巨大挑战。

    20世纪自然科学飞速发展,尤其以生物学及信息科学发展更为明显,2000年6月公布了90%的人类基因组序列和2001年2月《自然》杂志发表了人类基因组工作框架图,标志着人类认识自我及疾病发生机理方面又向前迈进了一大步。造血干细胞移植是现代医学发展的一个重要里程碑,初期发展缓慢,在托马斯(Thomas)阐明异基因骨髓移植治疗重型再生障碍性贫血和白血病的基本机理及临床应用之后,干细胞移植迅速在世界各国开展。因此,他获得1990年度诺贝尔医学生理学奖,这是少数几位临床医生获此殊荣的成员之一。本文介绍干细胞移植术的萌芽、早期研究和发展,以探讨其科学发展过程。
一、造血干细胞移植术的萌芽
    19世纪末至20世纪中叶科学家开始应用骨髓治疗疾病,但未引起足够的重视,仅有少数的报道。1891年Brown-Sequard和d'Arsonarah提出口服骨髓的治疗方法,认为贫血和白血病与造血缺陷有关,1896年Quine报道了试用的结果。但随即有许多学者反驳此观点(Bilings 1894和Hamilton 1895),因此这种早期想法没有能得到进一步的研究。以后有学者(Leake 1923)试用红骨髓和脾脏的提取物成功治疗几例用其他方法治疗无效的贫血病人,这种疗效可能与混合物中的铁有关。1937年Schretzenmyr首先将骨髓的活细胞进行移植尝试,他应用新鲜自体或异体骨髓,肌肉注射治疗寄生虫感染,取得一定的效果。其他学者(Osgood 1939和Bernard 1944)试用骨髓静脉输注或髓腔内注射治疗血液疾病,但在基础和临床未进行深入研究,使骨髓移植术进展缓慢。
二、造血干细胞移植术的早期研究
    1950年-1980年是造血干细胞移植术的早期研究阶段。人类战争对自然环境和生态环境造成严重破坏,世界各国都投入巨大的人力及物力用于研究武器的杀伤作用和如何预防治疗辐射损伤。二次世界大战期间毒气弹氮芥气的研究,促进了现代肿瘤化疗的形成;为治疗广岛长崎原子弹的核辐射和研究辐射防护,开始了早期动物骨髓移植研究。随后造血干细胞移植术在晚期白血病和重型再生障碍性贫血患者中临床试用取得一定疗效。1950年Jacobson等报道在致死量照射的小鼠,输注骨髓或屏蔽脾脏后可以存活。1952年Lorenz等给急性辐射损伤的小鼠和豚鼠植入骨髓组织,能重建造血。Thomas博士作为现代造血干细胞移植术的奠基人,在1957年《新英格兰医学杂志》撰文“化疗和放疗患者静脉输注骨髓”中写道:“如果骨髓输注可能使致死量辐射的鼠和猴存活,那么将来可更好地用于人类治疗。优先选择的病人是遭受辐射的白血病患者和需要肾移值的泌尿疾患的病人”。当时研究人员认识到骨髓移植可能具有两种潜在的应用,其一,纠正骨髓衰竭综合征;其二,作为化疗和放疗时骨髓清除性保护措施。由此,引起开展异基因骨髓移植和自体骨髓移植动物实验研究。异基因骨髓移植的发展受到排斥反应的限制,在当时这种排斥反应被错误地理解为“继发性疾病”(scondary disease Barnes 1962),以后被确认为移植物抗宿主病。在HLA系统被认识之前,混合淋巴细胞培养的方法,被用于供受体之间配型是否相合的研究。
    Mathe是临床骨髓移植早期研究的先驱,1957年他首先提出:需要大剂量放疗根除受体的恶性疾患;足量供体骨髓有利于植入以及无菌护理措施的应用。1958年在前南斯拉夫的Vinca,6名科学家意外遭受大剂量γ和中子混合辐射,一名科学家因遭受严重辐射而死亡,剩余5名科学家中的4位估计遭受了30cGy至100cGy辐射,输注异基因骨髓,其结果经检测红细胞抗原提示植入成功。1961年Mc Farland等用骨髓移植治疗20例再生障碍性贫血,移植前未行骨髓清除预处理,输入单个核细胞数量(0.7-40) x 109,初期部分患者有效,但最终极少有骨髓植入者。这时研究者认识到异体骨髓输入前需要某种条件(form of conditioning),以后称为预处理。1963年Mathel首先描述用皮质激素和抗生素治疗人类移植物抗宿主病获得缓解。1964年他提出移植物抗宿主病(当时称之为“继发性疾病”)可能有利于去除白血病细胞,有利于白血病的缓解,且认为植入成功可能是由于患者未输血而缺乏免疫。1969年DeKoning试用骨髓移植治疗重症免疫缺陷性疾病。
    随着细胞学、免疫学的发展,尤其是HLA系统的确定和HLA分析方法的完善(Daussett 1965和Terasaki 1964),使临床开展骨髓移植成为可能。Thomas领导的Seattle研究组成功地治疗再生障碍性贫血和白血病,标志着临床试用骨髓移植治疗血液疾病的开始。1957年他在开创性工作的基础上,探索总结了骨髓移植动物模型的多种方案,提出有效的全身照射剂量,使用甲氨喋吟预防移植物抗宿主病,分别在1972年和1977年开始应用异基因骨髓移植治疗重型再生障碍性贫血与晚期白血病患者,均取得了一定疗效。时至今日在全世界Seattle研究组在骨髓移植方面仍处于领先地位。1958年Kurnick报道自体骨髓移植,但对于骨髓清除的预处理量、骨髓输注与造血恢复的关系缺乏了解,以后临床实验几乎消失。直到1978年,美国国家肿瘤研究所的Appelbaum等报道大剂量化疗后用自体骨髓移植作为支持治疗的方法以后,自体骨髓移植才逐步得到广泛应用。
三、造血干细胞移植术的发展
    1980年-2000年是造血干细胞移植术的发展时期。随着细胞生物学、免疫学、分子生物学和药理学的飞速发展,对造血干细胞的生物学特性、体外分离技术、移植物抗宿主病的预防、移植物抗白血病效应、全环境保护、预防感染、减少移植相关毒副作用等方面进行了综合深入的研究,使接受造血干细胞移植者的生存率日益提高、死亡率逐渐降低,但许多患者由于受到供者干细胞来源的限制,大约只有30%的患者有机会得到HLA配型相合的骨髓供者,为解决供体缺乏的问题,1986年美国建立了国家骨髓库(NMDP),开展HLA相合无关供者的异基因骨髓移植,到1994年为止,NMDP注册志愿者达340万人,其中250万检测了HLA-A和-B位点,另90万人还检测了HLA-DR位点。除骨髓库以外,脐血移植也受到人们的密切关注。1989年Gluckman等首先报道用HLA匹配的脐血移植治疗范可尼贫血。以后其他学者也报道用HLA相合或不相合脐血移植治疗恶性及非恶性血液疾病。
    脐血库和骨髓库的建立,部分解决供体来源受限的问题,除此之外,人类又探索研究外周血中能否得到造血干细胞。60年代已证实外周血中存在造血干细胞(Goodman J W 1962和Epstern RB 1966),但因其数量较少,未引起人们的重视。1988年Kessinger曾用未动员的外周血干细胞移植来重建造血。以后随着对干细胞动力学、免疫表型的进一步研究以及细胞分离技术改善,开展细胞因子和/或化疗药物动员骨髓内的干细胞进入外周血中,经血细胞分离机采集干细胞,1993年至1995年Bensinger进行异基因或自体外周血干细胞移植,初步的临床结果令人鼓舞。
    在异基因骨髓移植过程中,发现有轻度移植物抗宿主病患者移植后复发率低。1979年Weiden等首先提出移植物抗白血病效应。1990年Kolb首先报道异基因骨髓移植后复发的慢性髓系白血病患者应用供体淋巴细胞输注治疗后获得再次缓解。1997年Collins报道了该方案在欧洲多个骨髓移植中心应用结果。虽然此方法即过继免疫治疗的确切机制尚不清楚,但移植物抗白血病的作用是确实存在,值得进一步研究。1998年-1999年Slavin及Storb在动物及部分病人中使用骨髓非清除的预处理方案进行异基因骨髓移植术取得一定的疗效。2000年Carelle等提出试用小移植方案治疗人类血液恶性疾病,Collins和Salama等应用供体白细胞输注治疗白血病,Passweg和Mogal等进行HLA半相合造血干细胞移植和血缘无关脐血移植的临床研究。
    21世纪造血干细胞移植术将面临巨大的挑战。一方面,造血干细胞增值基因可能被克隆成功,使干细胞体外扩增成为可能,供体干细胞来源更广泛;移植物抗白血病作用机理的阐明,有可能发现某些方法可用于区分正常宿主细胞和肿瘤细胞,使造血干细胞移植的临床应用进一步完善。另一方面,随着对血液疾病分子机制的深入研究,也许会发现更好的治疗方法;且造血干细胞移植的昂贵费用束缚其自身发展。因此,造血干细胞移植是治疗血液恶性疾病的最佳选择方案还是次要选择方案,在21世纪的中叶或后叶可能会发生变化。然而,目前造血干细胞移植仍然是根治血液肿瘤等的方法,需要更多的学者投入到该研究领域,进行临床前期及临床研究,使此技术更好地应用于恶性及非恶性血液疾病、遗传性疾病和自身免疫性疾病等的治疗。
    综上所述,造血干细胞移植术经历了一个世纪的漫长发展过程,从初期的萌芽阶段、早期研究到目前的发展阶段,人类的认识经历了从实践到理论,然后又从理论到实践的过程,是一个逐步提高的过程。如何完善此技术、扩大其应用范围是21世纪迫切需要解决的问题。

 


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