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抗生素科学发展简史

 

    【摘要】 抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一,发现它们的故事也是其历史中极具启发性的篇章。抗生素的发展过程与其他科学一样:先有了多年的经验积累,再随着其他基本科学的发展而进入到解释现象的阶段,最后通过实验研究的实践成为工业生产,才确立了它的地位。同时,新抗生素的发现是无止境的。目前,抗生素研究的领域和对象日益扩大,抗生素科学正向广度和深度发展。  

    关于抗生素的早期历史,可追溯至古代的传说或记载。从我国的古籍里面,可以找到很多利用微生物或其产物治疗疾病的记载。例如《本草拾遗》所说蠕下虫尘土和胡燕窠土能治疗疮痈等恶疾,很可能就是利用尘土中微生物所产生的抗生物质的作用。更明确的记载是关于“曲”的应用。早在《左传》中(公元前597年)记载说:“叔展曰:有麦曲乎?日:无。……河豚腹疾奈何?”给人的印象是用麦曲可以治疗消化系统的疾病。关于“曲”在医疗的应用,历代记载甚多。根据近年的研究证明“曲”可能就是繁殖在酸败的麦上的高温菌“红米霉”。欧洲、南美等地在数世纪前也曾应用发霉的面包、旧鞋、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染、化脓疮伤等疾病。所以用细菌的产物治疗疾病很早就有,只是那时不知有所谓细菌和抗生物质而已。直到19世纪后半叶才真正揭开了抗生素的发展序幕。
微生物间颉颃现象的发现
    随着微生物学的发展,从19世纪70年代起,微生物间的颉颃现象被各国学者陆续发现并报道。1874年罗伯茨(william Roberts)在英国《皇家学会会报》上首次发表颉颃现象的报道。他记载了真菌的生长常常抑制细菌的生长。这一观察还专门谈到一种青霉菌对细菌生长的影响,并且预示了50年后弗莱明的工作。可是它没有引起人们的注意,直到20世纪70年代才被医史学者所发现。1876年,廷德尔(Tyndall)报道了青霉菌溶解细菌的现象,并指出在霉菌和细菌为生存而进行的竞争中,霉菌通常是胜利者。1877年巴斯德(Pasteur)和朱伯特(Joubert)首先进行了初步治疗尝试。他们发现,给动物接种无害细菌,结果抑制了炭疽病状的发生,并报道了微生物之间的颉颃现象。1885年,巴比斯(Babes)和科尼尔(Cornil)研究细菌彼此之间的相互作用,并采用了交叉划线技术。这一技术通常用来研究抗生素的作用和相互营养。加雷(Garre)在1887年利用这一技术发现铜绿假单胞杆菌会产生一种特殊的能扩散的物质,它能够抑制包括葡萄球菌在内的各种细菌的生长。对这种由铜绿假单胞杆菌产生的能扩散物质的兴趣,使19世纪80年代后期和90年代涌现了研究这种微生物的抗菌活性的大量论文。其中最有名的是埃默里奇(Emmerich)和洛(O.Low)在1899年发表的论文。他们利用假单胞杆菌的无细胞提取物局部治疗伤口感染,并取得了较好的效果。这样,到20世纪初已经发现并证明了微生物间颉颃现象大量存在,并且证实在某种情况下,这种作用是由会扩散的抗生物质引起的。各式各样的青霉菌菌株和铜绿单胞杆菌成了引人注目的研究对象,并对它们用于治疗疾病的可能性进行了评价。
青霉素发现的前后
    虽然人们认识了微生物的领顽作用,但抗生素的进展仍十分缓慢,而且迂回曲折,走了不少弯路。
    在20世纪的最初10年,抗生素研究只继承着上一世纪的尾声,毫无新的发展。20世纪的20年代也只有从某种真菌中分离出曲酸(1912)和青霉素酸(1913)等寥寥几种。从1920年到弗莱明(Fleming)发现青霉素的1929年,将近10年中,也只有格兰泰(Gratia)和帕斯(Path)发现的放线菌素,威瑞德(Wrede)和斯特朗克(Strack)提出的绿脓菌素等。而这些抗生物质效力不高或毒性较大,无大的实用价值,故它们的发现并未引起多大的反响。就连1929年,弗莱明发现青霉素在当时也并不为人们所重视。
    弗莱明发现青霉素是医学研究中偶然性作用的经典事例。在研究葡萄球菌的菌落形态时,他的实验平板中偶然污染了青霉菌的一个菌落。他用放大镜检查了这个平板,发现青霉菌落周围的葡萄球菌菌落被明显溶解。许多细菌学家可能不加考虑就将污染平板扔掉,但弗莱明认为这是微生物颉颃现象的一个有趣的例子,并进一步研究这一现象。他有意识地在葡萄球菌培养物平板和其它微生物上点和划线接种了青霉菌,证实了其对葡萄球菌和许多其它细菌均有裂解作用。然后,弗莱明转向研究青霉菌培养物的无细胞提取物,发现它们有显著的抗细菌作用。他试着用培养物的滤液局部治疗伤口感染,并取得了一些成功。于是于1929年,弗莱明将霉菌培养物的滤液中所含有的抗细菌物质叫做青霉素并予以报道。甚为可惜的是,因为无人理会弗莱明的发现,他没有对其进行深人探讨,从而暂时中断了这项工作。
    弗莱明偶然发现青霉素的故事,众人皆知。但人们不一定都知道弗莱明的敏锐观察力和认真的思考,以及体会到在科学管理上允许科学家以一定的时间和精力从事科研计划之外摸索的必要性。从历史的观点来看,弗莱明发现青霉素并不是他的偶然奇遇,而是由于他严密的科学工作态度和前辈学者们多年累积的经验给予他莫大的启示。那么在当时完全有条件进行动物试验,以确定青霉素疗效的情况下,为什么弗莱明发现青霉素后,没有对其进一步探讨?有人说因为他是细菌学家,缺乏化学家的协作对青霉素进一步纯化,但这并不是青霉素故事的真相。其真正原因是受到当时科学思想的阻碍,即认为动物试验结果不能反映在人体内所发生的情况,或者说以动物试验结果来指导人的医学实践是不可靠的。这个错误思想控制着弗莱明所在的研究室,由于这个框框,青霉素被埋没了10年。在这10年中青霉素的应用仅作为一种选择培养基来培养百日咳杆菌。
    进一步推动抗生素发展的是牛津大学病理学教授弗洛里(Florey )。他在1938-1939年对已知的由微生物产生的抗生物质进行了系统的研究。弗莱明的青霉素是最引起他注意的物质之一。幸运的是弗洛里得到了以钱恩(Ernest Chain)为首的一批优秀化学家的帮助,很快就能对青霉菌培养物中的活性物质—青霉素进行提取和纯化,到1940年已经制备了纯度可满足人体肌肉注射的制品。在首次临床试验中,虽然青霉素的用量很少,但疗效却非常惊人。人们再也不怀疑青霉素是空前有效的抗细菌药物,它使感染性疾病的治疗得以发生巨大的变革。其时正值第二次世界大战期间,青霉素的大规模生产成为燃眉之急,在英美科学家的协作攻关下,其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。于是在短短一年中青霉素便已商品化,而且产量日益增加。正是这种有神奇疗效的抗生素,在第二次世界大战期间,使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。
科学的抗生素时代
    本世纪的40年代将抗生素的历史揭到新的划时代的一页。随着微生物学、生物化学、有机化学基础理论的发展以及分子遗传学和新技术的进步,新抗生素的筛选方法已逐步从“机遇”的传统方法过渡到更为理性化的新方法。它继承了过去60-70年各国科学家的劳动和智慧所积累下来的丰富经验,在受到青霉素疗效卓越的鼓舞和医疗的需要等因素的推动下,使抗生素研究工作飞跃地向前迈进。在这几十年间,全世界几乎每一个国家都有人在进行抗生素的研究和生产,每一年都有新的发现、新的知识呈现出来。
    瓦克斯曼(Waksman 1888-1978,1952年诺贝尔奖获得者)是抗生素历史中另一位重要人物。他和他的学生Dubos等抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法,开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。并于1942年,首先给抗生素下了一个明确的定义:抗生素是微生物在代谢中产生的,具有抑制它种微生物生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物质。在他和他的研究小组对土壤中的微生物区系研究多年后,1944年发现了一种新抗生素-链霉素,它是由灰色链霉菌产生的。在当时看来,它是青霉素一种非常理想的补充。青霉素作用于革兰氏阳性菌,链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。因此,在用于治疗时万一出现了抗药菌株,两种抗生素彼此交替使用上述微生物就会成为敏感菌株。链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。采用链霉素乃是结核病治疗中的一场革命。它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束。由于已经有了青霉素的生产经验和设备,很快即能大量生产,链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素。同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。
    瓦克斯曼的成就引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素,于是开始了大规模筛选抗生素的时代。这些工作也受到许多大制药公司的资助。霎时间,许多科研工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中,采集样本,筛选菌种。在短短的一二十年间,相继发现了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。这些抗生素的间世,使当时的细菌性疾病与立克次体病得以成功的治疗,使人的寿命显著延长。也正是在这一时期,抗生素研究进入了有目的、有计划、系统化的阶段。并建立了大规模的抗菌素制药工业,生产方法亦工业化。
    进入60年代后,人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明显放慢,取而代之的是半合成抗生素的出现。1958年,谢汉(N.C.Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸,于是开辟了生产半合成青霉素的道路。在此后的几年中,人们生产和开发出了整整一个家族并可按常规制造的半合成青霉素。如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨苄青霉素等不同特点的抗生素。1961年,Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。由于合成化学的进展和技术难关的攻克,将头孢菌素C水解,加上不同侧链后,成功地合成许多高活力的半合成头孢菌素。经过一二十年的发展,头孢菌素一代、二代、三代出现,如今,以青霉素、头孢菌素为主体的β-内酰胺类抗生物已成为最重要的化学治疗剂。在医用药品销售市场上,它的消耗量已相当于所有其他抗生素量的总和。随着抗生素的广泛运用,在临床上亦引起了一些问题,如细菌耐药性逐年增加致使一些抗生素疗效降低,一些不致病的细菌成为条件致病菌等等。为解决这些问题,近年来,除继续致力于筛选对耐药菌有效具有新抗微生物谱和具有新作用机制或新作用靶位的抗生素之外,开始寻找提高抗生素效能、增强宿主防御机能的“抗菌”物质。例如β内酞胺增强剂(MC-270252)、药物渗透促进剂(磷霉素)、抗生素钝化酶抑制剂(棒酸)、药物排出阻滞剂(Verapamil)、细菌生物被膜形成抑制剂等。
    抗生素研究的不断深入,作用对象的不断扩大,人们在“抗菌”抗生素之外又找到抗肿瘤、抗原虫、抗寄生虫等用于人、畜及农业的抗生素。60年代后期,Umezawa等用新抗生素筛选相似的程序,以人体代谢过程中的特殊酶为靶子,筛选出微生物产生的低分子酶抑制剂,拉开了研究微生物产生的生物活性物质的序幕。继而许多学者陆续开展这方面研究。到70-80年代,国内外发现并报道的生物活性物质如酶抑制剂、免疫调节剂、受体结合抑制剂等的数量逐渐增多,并已有数十种用于临床,畜兽医或农用中。1990年,Monaghan等将这类微生物产生的活性物质,命名为生物药物素。其实,生物药物素在培养及分离过程中其生物合成机理,分离纯化工业与抗生素基本相同。一些已知的抗生素除有“抗菌”作用外,还具有其他某种生物活性;而部分生物药物素亦具有一定的“抗菌”活性。两者之间并无径渭分明的界限。1992年在中国抗生素杂志社举办的“抗生素之友”会上,我国一些学者甚至建议把抗生素和生物药物素统称微生物药物。这些表明,抗生素研究的领域,已不单纯局限于“抗菌”抗生素,抗生素研究进入一个开发微生物产生的有实用价值的生理活性物质的新阶段。
    至此,抗生素的历史暂可划上一个逗号,但其历史还远未结束。寻找新抗生素的工作还在继续进行,每年都能看到介绍一些新的化合物。这些状况犹如细菌和微生物学家之间的赛跑。细菌不断地产生对那些常用抗生素有抗药性的突变菌株,而微生物学家则百折不挠地寻找细菌还没来得及形成抗药性的新化合物。新的抗生素的发现是无止境的,在人类医疗需要和相关学科技术不断发展等因素的推动下,相信将会开发和生产出更多理想的抗生素,为人类的健康事业服务。

 


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